[發明專利]4-氧代-2-戊烯酸和肝臟病癥

在審

• 申請號: 201380018462.X
• 申請日: 2013-03-25
• 公開（公告）號: CN104244938A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: F·J·阿爾塞維拉;B·布爾其;T·比特勒;S·杜布克斯;F·法塔;P·A·蓋伊;N·帕日;S·A·D·萊茲
• 申請（專利權）人: 雀巢產品技術援助有限公司
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A23L1/00;A61P1/16;A61K35/00;C12R1/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳潤杰;黃革生

描述

本發明一般涉及具有健康益處的組合物。特別而言，本發明涉及治療或預防肝臟病癥。本發明的主題是用于治療或預防肝臟病癥的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物。本發明的另一主題是用于治療或預防與肝臟中的II相酶活性不足有關的病癥的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物。

肝臟是體內的最大器官。其充當體內化學工廠，執行很多生命機能–從調控化學物質在體內的水平到生產制備血凝塊的物質。由于其在如此多的體內過程中的關鍵作用，與肝臟功能相關的病癥是不健康的主要原因。根據British?Liver?Trust，肝臟疾病是在英格蘭和威爾士中排在心臟、癌癥、中風和呼吸疾病后的第五大“殺手”(http://www.britishlivertrust.org.uk，于2011年11月1日檢索)。由于人們可在70％肝臟損傷下存活，所以存在來自肝臟疾病的患病率的巨大負擔和來自肝相關的不健康的巨大的經濟和人成本。

肝臟是負責異源性物質的生物轉化和隨后的解毒的主要器官。異源性物質是存在于體內但通常不被產生或不預期存在于其中的化學物質。術語異源性物質還是指以高于平常濃度存在的物質。為了在尿液中排泄親脂性異源性物質，它們必須被制成水溶性的。親脂性化合物至水溶性化合物的生物轉化通常在體內以兩個階段發生：官能化，然后綴合。官能化使用氧以形成反應性位點并且被稱為I期解毒。綴合導致將水溶性基團添加至反應性位點并且被稱為II期解毒。存在許多催化II期解毒的酶，例如血紅素氧合酶1、NAD(P)H脫氫酶醌1、谷胱甘肽還原酶、谷氨酸半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽S-轉移酶和UDP-葡萄醛酸基轉移酶。因為肝臟的解毒中的主要作用，故肝臟中這些II期酶的活性特別重要。

用于治療肝臟病癥的現有治療性干預是非常有限的。當病因可被鑒定時，那么去除該病因在預防和/或治療中起重要作用。例如，當該病癥歸因于過度酒精消耗或肥胖時，那么戒酒或適當的生活方式和飲食變化是重要的。同樣應建議人們采取預防措施以避免被病毒性肝炎感染。

氧化應激和炎癥在肝臟疾病的發病機理中起關鍵作用，故已提出靶向這些疾病的化合物用于治療或預防肝臟病癥。例如，已顯示奧替普拉(4-甲基-5-(2-吡嗪基)-3-二硫雜環戊二烯硫酮(dithiolethione))使小鼠肝臟免遭α-萘基異硫氰酸酯(ANIT)-誘導的膽汁郁積以及降低大鼠中黃曲毒素-誘導的肝癌發生。合成三萜系化合物2-氰基-3,12-二氧代齊墩果-1,9-二烯-28-酸(CDDO)可與相應的甲基(CDDO-Me)和咪唑(CDDO-Im)酯(C.D.Klaassen等人,Toxicology?and?Applied?Pharmacology,244,57-65(2010))一起產生保肝作用。然而，這些化合物還可以產生不希望的作用；例如，奧替普拉的臨床試驗已顯示顯著副作用(Y.Zhang等人,Molecular?Cancer?Therapeutics?3,885-893(2004))。因此具有可用于治療或預防肝臟病癥且沒有現有技術中所述那些組合物的缺點的另外組合物將是可取的。特別而言，發現其活性成分從天然來源獲得的有效組合物是高度可取的。

因此，本發明的目的是改良技術狀態，特別而言是提供可用于治療或預防肝臟病癥的替代組合物。發明人驚訝地看到，可由獨立權利要求的主題實現本發明的目的。從屬權利要求進一步開發本發明的理念。

因此，本發明提供用于治療或預防肝臟病癥的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物。

本發明還提供4-氧代-2-戊烯酸在制備用于治療或預防肝臟病癥的組合物中的用途。

在本發明的范圍內的“治療”是指減少、抑制、減輕或改善。

4-氧代-2-戊烯酸具有CAS號4743-82-2和下列式