[發明專利]包括硫酸軟骨素和透明質酸衍生物的藥物制劑

無效

• 申請號: 201380018447.5
• 申請日: 2013-03-27
• 公開（公告）號: CN104220078A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 安娜·瑪麗亞·扎內拉托;溫琴扎·科爾薩;賈恩卡洛·卡爾帕內塞;莫妮卡·坎皮西
• 申請（專利權）人: 菲迪亞醫藥公司
• 主分類號: A61K31/728
• 分類號: A61K31/728;A61K31/737;A61P19/02
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司 11018
• 代理人: 康泉;王珍仙

技術領域

本發明涉及用于治療骨關節炎、軟骨下損傷、骨質疏松癥、滑膜炎、腱鞘炎、腱炎、肌腱變性、間質性膀胱炎并且最終也作為關節內洗液和/或作為骨軟骨手術后的滑液的粘性替代物的藥物制劑。

背景技術

軟骨基質由三維結構組成，該三維結構由骨膠原分子和復合蛋白多糖的聚集體制成，所述復合蛋白多糖的聚集體則由與非共價地結合到多肽序列的葡糖氨基葡聚糖(GAG)的分子相互作用的透明質酸衍生物(HA)類支撐結構組成，因此給予軟骨生物力學和粘彈性性能。

實際上，HA為呈現特定粘彈性性能的分子，主要在關節腔中由滑膜細胞合成并分泌(Asari?A.等，Arch?Histol?Cytol，1995,58(l):65-76)，并且由于上述原因，其是滑液的主要組分之一，根據其中包含的HA分子的數目和分子量(MW)而同時顯示粘性和彈性性能。

因此，滑液的粘彈性性質與隨年齡而變化的關節腔中存在的HA的含量及其濃度有關：事實上，在人類中，從25歲之后其已經開始減少。可通過測量其模量而量化滑液的粘彈性特征：第一個模量稱為G'或彈性模量，因為它表示當多糖經歷應變/變形時儲存的能量，第二個模量定義為G或粘性模量，因為它表示當分子經歷應變時散逸的能量：簡言之，G'賦予滑液彈性，而G為抵抗兩關節表面之間的摩擦的指示，因此從對應變的抵抗其可確定關節軟骨的變形。

在緩慢移動過程中，HA用作粘性潤滑劑(其G模量賦予其的性能)，同時在快速移動過程中，它用彈性性能吸收可影響關節的任何創傷或微創傷。

骨關節病/骨關節炎(OA)是高致殘性疾病，特征為由于關節基質的退化和細胞組分的減少而造成的關節軟骨的漸進性磨蝕。

眾所周知可涉及關節整體的機械失衡如何可以是上述疾病發作的原始起因。

該關節不穩定性實質上可由不同的因素引起(例如創傷、關節系統的炎癥、軟骨磨蝕、不正確的輕運動或姿勢)，并可決定主要由軟骨細胞和滑膜細胞合成的細胞外基質的合成和退化之間存在的微妙平衡的改變。

當該完美但微妙的動態平衡的情形被損害時，基質的退化超過它的合成，結果它開始緩慢的但是漸進的退化過程，在軟骨細胞減少后其由相應的合成過程很少地補償。

實際上，關節上過大的和/或不正確的負荷可引起軟骨細胞響應，表現為尤其是當例如OA的炎癥疾病發作時在關節腔中產生和釋放的炎癥性細胞因子例如IL-1和TNF-a刺激時，負責由軟骨細胞合成的軟骨自身的退化的這些酶(稱為金屬蛋白酶(MMP))的合成。實際上，IL-1刺激高水平的氧化氮的合成，并通過軟骨細胞自身抑制蛋白多糖的合成(Dozin?B.等，Matrix?Biology，2002，21：449-459)。發炎的軟骨進一步產生高數量的COX-2，其又決定過量產生，并在關節腔中釋放PGE₂，這促進炎癥程度的惡化，因而軟骨損傷(Amin?A.等，J?Clin?Invest，1997,99:1231)。

在急性和慢性炎癥以及關節(OA)的主要退化過程中，關節滑液中存在的HA的濃度和分子量(MW)顯著地減小，所以損害了它的潤滑性能。眾所周知滑液的功能特征同時依賴于HA的濃度和聚合度，并且它們的改變可決定OA類型關節組織損傷。

實際上，OA關節的滑液不能有效地保護滑膜組織和關節軟骨免受每天施加在關節上的機械壓力的“負面”的影響：在非病理性滑液中，當提高應變的頻率時，兩個模量通常增加：粘性組分在低的頻率占優勢，而彈性模量值在高頻率大于粘性模量；另一方面，在OA關節的滑液中，發現G'和G的值顯著地小于正常值。

非病理性滑液中的HA交換通常特別快，而在OA中已發現兩者的濃度下降(與GAG的減少相關)，同時其MW減小以及其交換流量顯著減少(Balazs?EA.等，J?Rheumatol?Suppl，1993,12:75-82；Belcher?C.等，Annals?of?the?Rheumathic?Disease，1997，56:299-307)。

由于這些原因，Balazs首先提出了通過在關節腔內直接攝入外源HA而改變骨關節病的過程的發展的可能性。