[發(fā)明專利]晶體及包含該晶體的藥物制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380018386.2
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN104284662A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 增田孝明;后藤誠;宮田善之
• 申請（專利權(quán)）人: 寶麗制藥股份有限公司;日本農(nóng)藥株式會社
• 主分類號: A61K31/4178
• 分類號: A61K31/4178;C07D409/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 曹立莉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及盧立康唑的晶體及包含該晶體的藥物制劑。

背景技術(shù)

盧立康唑(luliconazole)是具有下式結(jié)構(gòu)的抗真菌劑，其具有優(yōu)異的抗真菌活性。目前，盧立康唑被廣泛用作治療足癬和體癬的藥品或藥物，并且它將被應(yīng)用于甲癬。關(guān)于盧立康唑的藥物制劑(藥制劑)，已知應(yīng)被解決的問題是盧立康唑轉(zhuǎn)化為立體異構(gòu)體，如SE異構(gòu)體和Z異構(gòu)體，并且在施用后，立即引起盧立康唑的結(jié)晶(參見，例如，專利文獻(xiàn)1-6)。尤其，對于異構(gòu)化作用而言，本發(fā)明人已經(jīng)證實SE異構(gòu)體和Z異構(gòu)體都被制劑的組分、溫度和光影響。3周在60℃的存儲條件被用來評價盧立康唑的穩(wěn)定性，在此種情況下，反映出上述影響。可見，有必要在生產(chǎn)盧立康唑中盡可能地縮短加熱步驟。另一方面，盧立康唑具有低水溶性。當(dāng)盧立康唑溶解于藥物制劑的組分時，有必要進(jìn)行加熱步驟。現(xiàn)需要開發(fā)任何用于改善盧立康唑的溶解度的方式并在加熱步驟縮短加熱時間。縮短或減少加熱步驟具有這樣的優(yōu)點：不僅抑制在該步驟中產(chǎn)生或形成的任何異構(gòu)體的產(chǎn)生或形成，而且可通過降低異構(gòu)體量的初始值確保長期穩(wěn)定性。換言之，可肯定：縮短或減少溶解步驟導(dǎo)致質(zhì)量的很大提高。

(盧立康唑)

已知一種方法，其中盧立康唑作為活性成分通過從乙酸乙酯和正己烷進(jìn)行重結(jié)晶產(chǎn)生(參加例如專利文獻(xiàn)7)。然而，沒有任何已知的關(guān)于用醇重結(jié)晶或?qū)⒋技尤氲交钚猿煞值娜魏尾襟E。因此，在目前的情況下，可以確定的是并不知道含短鏈醇的晶體和含活性藥物成分的組合物。

現(xiàn)有技術(shù)文檔

專利文獻(xiàn)：

專利文獻(xiàn)1：WO2007/102241；

專利文獻(xiàn)2：WO2007/102242；

專利文獻(xiàn)3：WO2007/102243；

專利文獻(xiàn)4：WO2009/031642；

專利文獻(xiàn)5：WO2009/031643；

專利文獻(xiàn)6：WO2009/031644；

專利文獻(xiàn)7：JP9-100279A。

發(fā)明概述

技術(shù)問題

在上述情況下，做出本發(fā)明，其目的是提供用于提高盧立康唑的溶解度的手段，以提高藥物制劑的穩(wěn)定性。

解決問題的方案

考慮到上述情況，本發(fā)明人反復(fù)進(jìn)行努力的研究和努力，以尋求任何用于提高盧立康唑的溶解度的手段，使得藥物制劑的穩(wěn)定性得到改善。結(jié)果，已發(fā)現(xiàn)含有短鏈醇的晶體和活性藥物成分的組合物具有這樣的特性，因此本發(fā)明已經(jīng)完成。即，本發(fā)明在于如下所示的主旨或本質(zhì)特征。

<1>由下式表示的盧立康唑和具有1至4個碳原子的短鏈醇組成的晶體：

(盧立康唑)

<2><1>中定義的晶體，其中所述短鏈醇的含量，相對于晶體的總量，為100至10,000ppm。

<3><1>或<2>中定義的晶體，其中所述短鏈醇為乙醇。

<4><1>至<3>中任一項定義的晶體，其中所述晶體通過以下步驟產(chǎn)生：用可含水的短鏈醇重結(jié)晶，然后干燥，且若有必要加入短鏈醇。

<5>活性藥物成分的組合物，其含有<1>至<4>中任一項定義的晶體。

<6>藥物制劑，其通過混合如<5>中定義的活性藥物成分的組合物得到。

<7>生產(chǎn)藥物制劑的方法，其包括在溶劑中溶解<1>至<4>中任一項定義的晶體或如<5>中定義的活性藥物成分的組合物的步驟。

<8>通過如<7>中定義的方法生產(chǎn)的藥物制劑。

本發(fā)明的有益效果

根據(jù)本發(fā)明，可提供提高盧立康唑的溶解度的方法。

附圖說明

圖1顯示實施例的晶體和對比例的晶體的溶解度測定結(jié)果。

具體實施方式

<1>本發(fā)明的晶體

本發(fā)明的晶體的特征在于該晶體包含盧立康唑和短鏈醇。換言之，本發(fā)明的晶體也可被稱為含有盧立康唑和短鏈醇的晶體復(fù)合物(復(fù)合體)，或含有盧立康唑和短鏈醇的晶體基質(zhì)。在本說明書中，這些術(shù)語是同義使用的，并用這些術(shù)語表示的各方式被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。