[發明專利]包含多價結合淀粉樣β蛋白的D?肽的聚合物及其應用

有效

• 申請號: 201380018314.8
• 申請日: 2013-04-05
• 公開（公告）號: CN104380111B
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: D·威爾伯爾德;S·A·豐克;O·布雷納;L·納吉爾-斯特杰;D·巴特尼克
• 申請（專利權）人: 于利希研究中心有限公司
• 主分類號: C07K7/04
• 分類號: C07K7/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 殷駿

本發明涉及新型多價結合淀粉樣β蛋白的聚合物質，其由多個互相連接的本身已經具有結合淀粉樣β蛋白性質的物質構成，和涉及這些在下文中稱為“聚合物”的物質的應用，特別是在藥物中的應用。

由于以后幾十年人口統計的發展，患年齡相關性疾病的人數將會增加。在此特別提及所謂的阿爾茨海默病(AD，阿爾茨海默氏癡呆，拉丁語＝Morbus Alzheimer)。

迄今為止不存在針對AD的病因起作用的活性物質或藥物。迄今為止已經使用和批準的藥物能減輕阿爾茨海默氏癡呆中發生的一些癥狀，但不能減緩疾病的進展或帶來恢復。存在一些已經在動物實驗中能成功預防、但不(一定)能成功治療AD的物質。針對神經變性疾病的活性物質由DE 10 2006 015 140 A1獲知。

阿爾茨海默病的一個特征是淀粉樣蛋白β肽(A-β肽、Aβ或Aβ肽)的細胞外沉積。這些A-β肽以斑塊形式的這種沉積典型地在AD患者死后的腦內被確定。因此各種形式的A-β肽(諸如原纖維)負責該疾病的產生和發展。另外，數年來，小的、可自由擴散的A-β寡聚物被認為是AD的產生和發展的主要原因。

A-β單體，作為A-β寡聚物的單元，在人體內不斷地產生，據推測本身是無毒的。甚至有可能單體具有正功能。取決于它們的濃度，A-β單體可偶然地簇集到一起。該濃度取決于它們在體內產生和降解的速度。如果A-β單體的濃度在體內隨著年齡增長而增加，那么單體到A-β寡聚物的自發簇集是越發可能的。如此產生的A-β寡聚物可類似朊病毒地增多并最終導致阿爾茨海默病。

AD的預防與治療或甚至治愈之間的重要區別為以下事實：預防可通過阻止第一個A-β寡聚物形成就能實現。為此，幾個、少許對A-β寡聚物具有低親和性和選擇性的A-β配體是足夠的。

由許多單體形成A-β寡聚物為高級反應(eine Reaktion hoher Ordnung)并因此高程度地取決于A-β單體的濃度。由此甚至活性A-β單體濃度的少量降低都將導致第一個A-β寡聚物的形成被阻止。可能至今處于開發中的預防性-治療概念和物質是基于該機制的。

然而在AD的治療中，是從完全改變的狀況出發的。在這種情況下，存在A-β寡聚物或很可能甚至較大的聚合物或原纖維，其通過類似朊病毒的機制增多。然而，這種增多是低級反應并且幾乎不再取決于A-β單體濃度。

從現有技術已知的物質以不同的方式降低A-β單體和/或寡聚物濃度。因此，例如，已經在動物實驗中用于預防目的的γ-分泌酶調節劑是已知的。

WO 02/081505 A2公開了各種結合A-β肽的D-氨基酸序列。這些D-氨基酸序列以4μM的解離常數(K_D值)結合淀粉樣蛋白β肽。

WO 2011/147797 A2公開了由氨基吡唑和肽組成的雜化化合物，其阻止A-β的寡聚反應。

與A-β肽相互作用的化合物由DE 10 2008 037 564 A1、DE 69621 607 T2或DE 10 2010 019 336 A1已知。多價聚合物與兩個結合伴侶的結合描述于WO 2008/116293 A1中。

就已經在動物實驗中顯示正性結果的許多物質而言，在人的臨床研究中不能證實該效果。臨床II期和III期研究只允許治療其中AD已經被清楚地診斷的人。在這種情況下，A-β單體濃度的少量降低不再足以阻止由已經存在的A-β寡聚物例如通過類似朊病毒的機制更多地產生A-β寡聚物。A-β寡聚物的增多或，更好是，它們的破壞或無害處理對疾病過程的影響則是絕對必要的。

迄今為止，阿爾茨海默氏癡呆主要通過神經心理測驗進行診斷，通過對認定為癡呆癥狀的人進行的實驗。然而已知在出現癥狀的長達20年之前A-β寡聚物和隨后的原纖維和斑塊就在患者腦內產生，且可能已經造成不可逆的損害。然而，迄今為止在癥狀發作之前診斷AD還是不可能的。

由此對新型化合物(活性物質)存在需求，其高特異性且高親和性地結合A-β寡聚物，并因此阻止它們的增多。這些化合物應當不顯示任何具有不期望副作用的效果，特別是不引起免疫反應。此外，毒性A-β寡聚物和由此還有小的可自由擴散的寡聚物即便在低濃度下應當被識別、徹底滅除和/或阻止其(類似朊病毒的)增多。

此外，還存在對新型化合物的需求，其可用作為探針用于A-β寡聚物的識別和標記，特別是當這種寡聚物只以低濃度出現時。

此目的通過本發明的聚合物實現，其包含至少兩種結合淀粉樣β蛋白寡聚物的物質(單體)。