[發明專利]預測前列腺癌預后之分子標記、方法及套組

無效

• 申請號: 201380018069.0
• 申請日: 2013-03-28
• 公開（公告）號: CN104487591A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 蔡坤志;李其融;蘇俊鳴
• 申請（專利權）人: 財團法人衛生研究院
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;G01N33/574
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路

技術領域

本發明系關于前列腺癌之新穎分子標記，以及包括該等分子標記之用于檢測前列腺癌之方法及套組。

先前技術

前列腺癌為男性主要致死癌癥。針對早期、局部性之前列腺癌，進行根治性前列腺切除術(radical?prostatectomy)有機會可根除此疾病，然而，具有初始局部病癥之約15-30％之病患會在5-10年內復發，造成很差的治療結果(Bill-Axelson?et?al.,2005；Pound?et?al.,1999)。前列腺癌病患之預后(prognosis)之進一步之改善，可依據對病理分子機制更深入的了解而進行，可以人類前列腺癌臨床變化之更佳預測為基礎，進行疾病復發率及合理治療計劃之改善。

如同大多數腺癌，前列腺上皮之惡性轉形系與一般腺體結構之逐步性及多樣性喪失相關。因此，人類前列腺癌常展現于腺體分化作用中顯著的腫瘤內基因異質性(heterogeneity)，為一種廣泛用于前列腺癌之病理學分類(例如格里森分級系統(Gleason?grading?system，參考文獻Gleason,1992))之因子。大量的臨床研究已建立了腺體分化作用程度，以作為前列腺癌臨床變化之決定因子。尤其是，低分化、高格里森評分之腫瘤，系具有高腫瘤復發及低預后之可能性(Albertsen?et?al.,1995；Stamey?et?al.,1999)。然而，此種以表型為基礎之分類系統僅針對適度的預后癥狀，無法將具有類似組織病理學特征之前列腺癌進行風險分級。組織結構之評估無法對可見性腫瘤變異提供功能性或機制性之觀察指標。因此，亟需能應用于前列腺癌之臨床結果預測，且能增加正確性，能指示途徑(pathway-informed)，并以分子學為基礎之檢測分析。

近來，高處理能力之基因解析技術有利于發現包括前列腺癌之人類惡性腫瘤之分子特征(Glinsky?et?al.,2004；Henshall?et?al.,2003；Singh?et?al.,2002；Stratford?et?al.,2010；van't?Veer?et?al.,2002；van?de?Vijver?et?al.,2002)。該等基因標記之預后應用系說明腫瘤之固有分子特征可作為其臨床表現之重要決定因子(Ramaswamy?et?al.,2003)。舉例言之，Dhanasekaran等人藉由比較前列腺癌檢體與相鄰之正常前列腺之基因表現圖譜，鑒定出前列腺癌之協同表現基因群(Dhanasekaran?et?al.,2001)，該等基因之其中兩個，包含hepsin(HPN)及pim-1(PIM1)，顯示與臨床結果測量相關。類似地，Varambally等人藉由比較轉移性前列腺癌及局部性前列腺癌之基因表現圖譜，鑒定出55個上游基因及480個下游基因(Varambally?et?al.,2002)。針對排名前位之基因，它們系Zeste蛋白同系物2(Zeste?homolog?2，EZH2)之經實驗證實之強化子，Zeste蛋白為一種促轉移基因，且為前列腺癌之預后標記。Singh等人研究21位接受根治性前列腺切除術之前列腺癌患者之腫瘤基因表現圖譜，并建立了5-基因模塊，可預測術后疾病復發之風險，正確率達90％(參考文獻：Singh?et?al.,2002)。此模塊系基于少量腫瘤樣本而建立，且其表現并未于獨立病患群中進行驗證。以相同的21個前列腺癌樣本組為基礎，Glinsky等人藉由比較前列腺癌復發與未復發病患之腫瘤之基因表現圖譜，鑒定出三基因組(參考文獻：Glinsky?et?al.,2004)。該等基因印記能夠區分前列腺癌在臨床表現上為易復發或非復發，正確率為86-95％。Gary等人則以少量之腫瘤樣本：4個來自前列腺癌復發之病患及5個來自未復發之腫瘤，鑒定出33個基因，其在前述兩組前列腺癌中有區別性的表現(美國專利公開號US?2010/0196902A1)，但此組前列腺癌之基因印記亦來自少量樣本數及缺乏獨立驗證。