[發明專利]用于細胞移殖的基體

在審

• 申請號: 201380017915.7
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN104245003A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 馬丁·哥爾勒
• 申請（專利權）人: 生物資源資本公司
• 主分類號: A61L27/26
• 分類號: A61L27/26;A61L27/56;A61L27/58
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;劉華聯

本申請涉及用于治療或診斷目的的用于細胞移殖(Zellbesiedelung)的多孔基體。

基于由生物相容性的聚合物制成的多孔基體(Matrices)的細胞移植物可從WO?2004/108810A1獲知。在這種基體中，孔是相互聯通的，并且充當體內(例如治療)或體外(例如診斷)的細胞滲透的模板。對于移植，這種可生物再吸收的基體可能用于暫時地定位移植。

在一些申請中，已知的模板尚不能完全令人滿意，尤其是在臨床表現方面。

本發明旨在改善模板的臨床表現。

為此，本發明的目的是在通常為盤形的模板的一側上提供具有少于另一側的平均孔隙數量的20％的孔隙數量的表面。該不對稱結構能夠以使得所移植的活細胞被更長時間地保留于其中的方式在體內安置模板。

在另一方面，本發明提出一種制造多孔的可生物再吸收的基體的方法，其中不使用造孔劑而最初形成聚合物層，在其上放置至少兩種聚合物、用于其中一種聚合物的溶劑以及水溶性造孔劑的混合物，接著蒸發所述溶劑，然后加水以除去造孔劑。在后兩個步驟之間，在一種變化形式中可以發生壓力的施用。兩種方法都產生高度多孔的聚合物基體盤，但是其中一側是沒有孔或者至少是孔減少了的膜。盡管該膜在使用時，存在于孔中的細胞的供給是足夠的，但是由于遷移而造成的損失率大大減少。在一種變化形式中，這種模板將用來支撐結締組織，連續的聚合物層可以為例如縫合材料提供足夠的強度來固定該模板。

本發明的進一步的特征可以通過實施方案的以下說明結合權利要求和附圖而獲知。本發明不通過所描述的實施方案來限定，而是通過隨附的專利權利要求的范圍來限定。尤其是，本發明的實施方案的個別技術特征可以以與下文的實施例中不同的數量和結合來實現。在實施方案的隨后的解釋中，參考隨附的附圖，所述附圖顯示了根據本發明的方法的流程圖。

在一個主要的應用中，提供了用于功能性細胞、例如肝細胞和/或胰島朗格罕氏(islet-of-Langerhans,Langerhans’schen)細胞的移植的基體。這種生化功能性細胞粘附在泡沫狀基體的孔的內壁(粘附率超過80％，或者在被適宜地包覆的情況下超過95％)，并可能隨基體被移植進入間皮囊(mesotheliale?Taschen)中，其本身是理想的細胞供體。在此，在該情況中發現，沒有排斥反應發生，而只有相對溫和的異物刺激，這對治療過程甚至是有利的。在幾個星期之內，基體被血管化，并且被移植的細胞不再僅依賴于擴散性的供給。布置基體使孔減少了的(或無孔的)一側朝內，而多孔的一側朝外，以使由于遷移而導致的損失率保持在低的水平。平行的，發生一部分可再吸收的基體的逐漸再吸收(在3-4個月內，或至少2和/或少于7個月)，生理環境因此被以與有益于治療成功相同的方式而受影響。令人滿意的是，一部分聚合物混合物腐蝕較慢(降解時間比至少為5)，并且在較長時間內保持結構的完整，例如2.5-3年(或者至少2年和/或少于5年)。這些聚合物被期望基于α-羥基碳酸，例如乳酸和/或乙醇酸，例如PLA或PLGA。被認證用于人體的這些聚合物的生產商指出了在此相關的名義上的降解時間。

首先，將一種被認證用于醫療目的的所使用的聚合物氯仿溶液倒入模子中，并在45-65℃下蒸發溶劑。接著，將具有預定顆粒尺寸分布的聚合物混合物與同樣具有預定的顆粒尺寸分布的巖鹽顆粒混合，并與一種聚合物氯仿溶液混合，然后放到已經存在的聚合物層上。從該粗加工產品中，溶劑在稍高的溫度(45-65℃)下蒸發，若需要，通過施用壓力同樣可以將其壓縮。接著，該粗加工產品被水洗以除去鹽，并以此提供所需的有孔性。在此，最初被制造的聚合物層卻保持無孔。根據應用領域，孔減少的層的厚度可以通過初始溶液的量和濃度來控制。例如，如果溶液的濃度低(例如氯仿中4％的可緩慢降解的聚合物)，并且填充液位較小(例如0.1-1mm，例如0.3mm)，那么可以獲得非常薄的膜。如果需要機械上更持久的結構，可以在相同的濃度下將填充液位設置得更高(例如5-50mm,尤其是20-25mm)。在這種情況下，氯仿的蒸發相應地需要更長時間(1.5h)。在前一種情況中，產生的膜具有大約10-20μm的厚度，后一種情況具有大約0.5-1mm的厚度。