[發明專利]4?氧代?2?戊烯酸和皮膚色素沉著

有效

• 申請號: 201380017890.0
• 申請日: 2013-03-25
• 公開（公告）號: CN104220055B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: F·J·阿爾塞維拉;B·布爾其;T·布特勒;S·杜布克斯;F·法塔;M·吉塔爾;P·A·蓋;N·帕日;S·A·D·萊茲
• 申請（專利權）人: 雀巢產品技術援助有限公司
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A23L33/00;A61K8/00;A61P17/00;A61K8/368;A61Q19/02;C12R1/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 宋衛霞,黃革生

描述

本發明概括而言涉及改善皮膚外觀的領域。本發明的一個方面旨在提供用于減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物。本發明還涉及用于減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物的化妝美容應用。

皮膚是人身體最大的器官，是我們防御環境的首道防線，保護身體免于遭受致病的微生物并防止過度的水分損失。由于其組織結構和多樣性的組成細胞，皮膚確保了廣泛范圍的生物學功能，包括傷口愈合、免疫應答、體溫調節和維生素D生成。皮膚還通過生成黑色素(皮膚中的棕色色素)的黑素細胞涉及防曬。

皮膚顏色主要由黑色素的量和類型決定。黑色素的量越少皮膚越白，量越多皮膚顏色越深。皮膚中的色素沉著過度由皮膚中黑色素的過度表達或積累而引起。因此，黑色素產生所涉及的途徑，已經成為許多抑制劑的靶點，從而降低黑色素產生水平。在黑色素途徑中所涉及的主要的酶之一是酪氨酸酶，其通過氧化從酪氨酸催化黑色素的生成。

黑色素的合成是一個受激素控制的過程，包括由前體阿黑皮素原產生的促黑素細胞激素和促腎上腺皮質激素肽。通過UVB照射經酪氨酸酶的轉錄調節也可刺激該過程。

當今許多社會非常期望改變皮膚中色素含量表達，來促進均勻的皮膚色調或較淺的皮膚色調的能力。共同關注的問題涉及具有與周圍皮膚不匹配的色素沉著(例如痣、胎記、雀斑、老年斑(age spots)或白斑(vitiligo))的皮膚區域。其他的人希望減少由于暴露于陽光導致的皮膚顏色變深。為滿足這些需求，已進行了許多嘗試以開發減少或預防皮膚色素沉著的組合物，但到目前為止已開發的組合物往往功效低、具有不期望的副作用或具有這兩者。已出版了已知引起色素減退(皮膚顏色損失)的不同活性劑的綜述(F.Solano等,Pigment Cell Research,19,550-571(2006))。

已知當氫醌應用于皮膚時減少色素沉著已經超過50年。氫醌通過抑制酪氨酸酶的作用等抑制黑色素的生成。不幸的是，氫醌可能具有缺點，原因是其細胞毒性和副作用、諸如皮膚刺激。在許多國家氫醌被禁止用于一般化妝品用途。

其它的旨在減少皮膚色素沉著的外用制劑包括了曲酸、抗壞血酸、過氧化氫、膠體硫(colloidal sulphur)和莫諾苯宗。莫諾苯宗是氫醌的單芐基醚。然而，這些活性劑由于可能的穩定性和/或安全性問題是不合需要的。曲酸像氫醌一樣是酪氨酸酶抑制劑，但也可能具有不期望的副作用、諸如變態反應和皮膚刺激，且在化妝品制劑中經常不穩定。抗壞血酸，有時用于預防或減少色素沉著，可容易地被氧化，且在具有高含水量的組合物、諸如化妝品中經常不穩定。抗壞血酸還可引起副作用，因為當存在微量金屬離子時其可以誘導自由基的大量增加。過氧化氫溶液可具有保存穩定性和安全性的問題。膠體硫具有獨特的氣味，且可能難以用作皮膚美白劑的成分。莫諾苯宗可引起黑素細胞的破壞和永久的色素脫失。不推薦單芐基用于除白斑外的皮膚狀況。

有人提出使用局部類視色素和局部皮質類固醇作為色素減輕劑，還有人提出了激光療法和化學去皮法(chemical peels)，但這些方法常常達不到所需的響應。WO2010/066639中已描述了具有乙酰膽堿酯酶抑制劑的皮膚美白組合物。

幾個世紀以來在亞洲和歐洲天然物質已經被嘗試用于使皮膚變白或用于增強白皙皮膚的外觀。這些嘗試包括檸檬、橙、黃瓜、銀杏、角豆、玫瑰果(rose fruit)、老鸛草(geranium herb)、肉桂、甜馬郁蘭(sweet marjoram)和迷迭香的使用。

為了對抗與異常色素沉著有關的病癥或者為了使皮膚色調變淺，已提出使用多種當局部涂抹在皮膚上時降低酪氨酸酶活性的化合物。不幸的是，所述目前可以采用的處置方法不能完全令人滿意，特別是在副作用方面，諸如使用某些局部活性劑可能發生的皮膚刺激。

因此，非常合乎需要的是可獲得的減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域而沒有一些現有技術的缺點的另外的組合物，以拓寬可獲得的治療選項并因此增加選擇和適合個人需要。特別是，希望發現有效的組合物，其活性成分獲自天然來源。

本發明的目的是改善現有技術水平、特別是提供用于減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域、克服至少一些上文描述的缺點的組合物。

本發明人驚訝地發現本發明的目的能夠通過獨立權利要求的主題實現。從屬權利要求進一步發展了本發明的構思。