[發(fā)明專利]微流過濾系統(tǒng)和流過濾方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380017309.5
• 申請日: 2013-03-25
• 公開（公告）號: CN104220149A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: N·歐蘭思;N·洛斯萊本;S·盧茨;A·格羅斯曼
• 申請（專利權(quán)）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: B01D61/18
• 分類號: B01D61/18;B01D61/20
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 彭飛;林柏楠

本發(fā)明涉及微流過濾系統(tǒng)和流過濾方法，它們用于提高流體樣品中所含的組分的濃度和/或含有化合物的流體的交換。所述系統(tǒng)包含具有微切向流過濾模塊的線路，該模塊具有半透膜，該半透膜能在流體樣品經(jīng)過時將該流體樣品分離成含有流體中的所述化合物的滲余流和含有無所述化合物的流體的滲透流。該流體線路進一步包含集成到流體線路中的儲器、泵和將這些元件連向所述線路的多個導管。所述系統(tǒng)優(yōu)選在流體線路內(nèi)進一步包含至少一個壓力傳感器和流壓力調(diào)節(jié)器。

為提純、濃縮或滲濾而使用半透膜過濾流體樣品的流體流過濾系統(tǒng)是現(xiàn)有技術(shù)狀況中公知的。這些系統(tǒng)用于提高例如用于實驗室分析的流體中的組分濃度，或在提純的情況下用于除去微粒或分子污染物。這樣的系統(tǒng)也可用于通過滲濾交換含有有用分子或微粒的溶劑。這樣的過濾系統(tǒng)的半透膜可以與流道內(nèi)的流向垂直布置以使該膜覆蓋流道的整個直徑，這被表征為垂直流過濾或死端過濾，或該膜表面可以與液體樣品的流向基本平行布置，這被稱作切向流過濾系統(tǒng)(TFF-系統(tǒng))或交叉流過濾系統(tǒng)。

切向流過濾系統(tǒng)的優(yōu)點在于，由于基本平行于膜表面的流體樣品流向，發(fā)生自動清掃和清潔以致借助此類系統(tǒng)通常可實現(xiàn)與相應(yīng)的垂直流過濾系統(tǒng)相比更高的通量和更高的吞吐量。此外，大量樣品連續(xù)流經(jīng)膜表面以致在此類系統(tǒng)中不容易堵塞和結(jié)垢。考慮到這些和其它優(yōu)點，切向流過濾系統(tǒng)常用于工業(yè)和/或生物技術(shù)工藝。

在流體經(jīng)過具有半透膜的切向流過濾模塊的過程中，小于膜孔徑的溶液組分作為滲透流流過該膜，而較大組分留在滲余流中。滲余流在流動線路中再循環(huán)并以連續(xù)方式再泵過該膜。這樣的TFF-系統(tǒng)用于在從該系統(tǒng)中取出滲透流時顯著降低樣品溶液的體積。因此，當以濃縮模式驅(qū)動該系統(tǒng)時，樣品溶液變濃。

在另一些用途中，必須進行溶液中的兩種或更多種組分(例如緩沖劑)的分離。因此，將通常但不是必須不含要分離的組分的交換緩沖液(滲濾液)添加到該系統(tǒng)中，以使一種組分作為滲透流取出并被另一組分(即被交換緩沖液)交換，以致最后例如一種緩沖劑被另一緩沖劑交換。滲濾模式和濃縮模式可以使用特殊控制策略合并在系統(tǒng)中。

文獻WO?96/34679描述了考慮實際運行過程中出現(xiàn)的通量變化和組分通過行為而優(yōu)化膜基過濾系統(tǒng)的性能的方法。這樣的系統(tǒng)能用最低過濾面積在最短時間內(nèi)從含有兩種或更多種組分的樣品溶液中最大程度地回收所需組分到滲余液中。因此，可以建立優(yōu)化的滲濾法。

切向流過濾系統(tǒng)常用于制造可用于生物技術(shù)、化學和治療或診斷用途的物質(zhì)。在這樣的工業(yè)規(guī)模制造法中，該過濾法常用于提高活性成分的濃度。在切向流過濾系統(tǒng)中，將含有要濃縮的組分(例如蛋白質(zhì)、粒子、聚集體、離子、細菌、病毒、核酸、糖類等)的溶液置于集成到流體線路中的儲器中。該儲器與線路其余部分的體積相比具有大體積。在實驗室規(guī)模的過濾系統(tǒng)中，該儲器為大約0.1至5升。在工業(yè)規(guī)模系統(tǒng)中，該儲器的體積更大。

具有集成在線路中的大儲器的此類系統(tǒng)的濃度曲線具有指數(shù)形式。該濃度曲線顯示隨工藝時間經(jīng)過的濃度，并在該過程開始時在相對于總流體體積作為滲透流僅取出少量流體時相當平坦。取出的流體越多且線路和儲器中的流體減少得越多，該濃度曲線指數(shù)提高得越多。換言之，就起始體積而言該流體系統(tǒng)中的相對較小體積導致濃度曲線的大的提高。濃度曲線的這一行為是有利的，因為溶液中的濃度在寬的工藝時間范圍內(nèi)相對較小。因此，在此期間，該過程中的堵塞或結(jié)垢危險降低。

與線路其余部分的體積相比儲器的大體積的缺點在于該線路的最低工作體積提高。由于該儲器的大的內(nèi)表面，不可忽略的流體體積留在儲器內(nèi)，即使其幾乎排空。這一事實的原因是流體與儲器表面之間的粘合力。這導致最大濃縮系數(shù)降低，因為整個線路的最低工作體積提高。此外，大儲器中的大流體-空氣界面可能促成流體中的組分與空氣之間的不想要的反應(yīng)。在實驗室規(guī)模和工業(yè)規(guī)模的系統(tǒng)中都出現(xiàn)這一問題。最低工作體積有時被稱作最低再循環(huán)體積。

工業(yè)規(guī)模過濾法的開發(fā)通常非常耗時和消耗成本并需要深入了解工藝參數(shù)。必須認證許多重要的參數(shù)，例如膜特性、流路構(gòu)造、動力影響和其它工藝步驟。

WO?2006/26253A2公開了具有集成到線路中的儲器的流體線路。所述線路屬于實驗室規(guī)模系統(tǒng)以獲取可用于系統(tǒng)的更大規(guī)模開發(fā)認證和確認的數(shù)據(jù)。為了降低最低工作體積或最低再循環(huán)體積，使用專用罐容納溶液。該罐在底部具有入口和出口。這種系統(tǒng)的缺點是流體溶液中所含的組分的不均勻分布。因此，建議該罐包含具有用于混合流體的磁攪拌器的混合區(qū)，由此制造更均勻的樣品，可從其中獲取有用的數(shù)據(jù)。具有攪拌器的這種專用罐相當昂貴并提高整個系統(tǒng)的復(fù)雜性。此外，磁攪拌器在流體組分上誘發(fā)剪切應(yīng)力。