[發明專利]作為用于治療乳腺癌的基于硼的4?羥基他莫昔芬和因多昔芬前藥

有效

• 申請號: 201380017207.3
• 申請日: 2013-03-05
• 公開（公告）號: CN104203961B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發明（設計）人: 鄭時龍;王光迪;江泉;鐘秋;張強
• 申請（專利權）人: 澤維爾大學
• 主分類號: C07F5/05
• 分類號: C07F5/05;A61K33/22;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 鞏克棟,楊生平

相關申請的交叉引用

本申請要求根據35U.S.C.§111(b)于2012年3月5日提交的美國臨時專利申請第61/634,680號的優先權，其通過引用其全文并入本文。

背景

技術領域

本公開涉及新型4-羥基他莫昔芬及因多昔芬前藥及其合成。本公開還示教所述新型4-羥基他莫昔芬及因多昔芬的創新前藥在乳腺癌治療中的應用。

在呈現內源性(原發性)他莫昔芬抗藥性的乳腺癌患者中，本公開示教的使用所述新型4-羥基他莫昔芬及因多昔芬前藥化合物的乳腺癌患者治療會特別有益。這是因為，這些病人或者因先天缺少有正常功能的細胞色素P450(CYP2D6)酶,或藥物相互作用抑制了CYP2D6的活性，導致其體內不能有效地將他莫昔芬轉化成4-羥基他莫昔芬和因多昔芬，從而表現為對他莫息芬的抗藥性。更進一步來說，該類新型化合物對治療ER陽性的乳腺癌患者有益，因為所述乳腺癌患者可從使用較低劑量的內分泌治療以減小副作用而受益。

2、相關領域描述

自二十世紀八十年代以來，他莫昔芬是表達雌激素受體(ER+)的乳腺癌的激素治療首選藥物。他莫昔芬化合物的早期描述可以在美國專利第3,288,806和4,536,516號中找到。該兩項專利在本公開中以參考文獻全文呈示。

在所有被診斷的乳腺腫瘤中近70％被分類為ER+，其中大部分初始對他莫昔芬治療有響應(見參考文獻1)。但是，大約8％的乳腺癌患者呈現出對他莫昔芬的內源性抗藥性(見參考文獻2)，主要因為這些患者的多形態CYP2D6基因編碼不具有正常的代謝功能，無法將他莫昔芬有效地轉化為藥效更強大的代謝物4-羥基他莫昔芬(4-OHT)和因多昔芬(見參考文獻3)。

的確，具有CYP2D6無效等位基因的患者與野生型患者相比乳腺癌死亡率顯著上升(見參考文獻4)。Jordan及其同事首次報道了他莫昔芬的高的首過效應代謝導致其活性的明顯增加，并詳細描述了第一活性初級代謝物4-OHT(見參考文獻5－6)，其在抑制雌激素依賴細胞增殖中表現出比他莫昔芬大30－100倍的效力。(見參考文獻7－9)

作為主要生物轉化路徑，他莫昔芬去甲基化形成N-去甲基化他莫昔芬是由P450酶CYP3A4/5催化的(見參考文獻10)。該主要初級代謝物具有與他莫昔芬相當的效力。然后其專門由CYP2D6轉化為活性更強的第二代謝物因多昔芬。另一方面，他莫昔芬轉化生成4-OHT需要同樣的CYP2D6，其與因多昔芬相比效力相同或更高。雖然在4C位置的羥基化依賴CYP2D6，但從4-羥基他莫昔芬到因多昔芬的生物轉化卻不需要CYP2D6。事實上，已經有研究表明，CYP3A4/5是4-OHT脫甲基化而生成因多昔芬這一代謝途徑的主要催化酶。因此，對于缺乏正常功能的細胞色素P4502D6酶(CYP2D6)的乳腺癌患者，因多昔芬和4-羥基他莫昔芬均代表了更為可取的他莫昔芬替代物(見參考文獻11－15)。

盡管有這樣的認識，有效的人工合成的4-OHT和因多昔芬前藥仍然難以獲得，因此在本領域里仍有對這些化合物的迫切需求。

說明書摘要

本公開提供了一類新型的基于硼的4-羥基他莫昔芬(4-OHT)及因多昔芬的創新前藥；這類前藥對ER+的乳腺癌細胞的細胞增殖具有強抑制作用。與他莫昔芬及其活性代謝物4-羥基他莫昔芬相比，，本文所呈現的新型化合物具有相當或更好的藥效。因此，該新型基于硼的前藥化合物滿足本領域的重要需求。

因此，在一個實施方案中，本公開所述的基于硼的4-羥基他莫昔芬(4-OHT)及因多昔芬的前藥為式(I)的化合物：

其中：

R₁為KF₃B,(HO)₂B,NaF₃B,其中R₁取代基的結合點在硼原子上，且R₂為甲基或氫。

式(I)化合物的特別實施方案中，R₂為甲基，這些化合物統稱為基于硼的4-OHT前藥。

式(I)化合物的其他實施方案中，R₂為氫，這些化合物統稱為基于硼的因多昔芬的前藥。

在一個特別優選的實施方案中，所述基于硼的4-OHT前藥為具有以下結構的化合物，表示為前藥1號，2號，3號：

在一個特別優秀的實施方案中，所述基于硼的因多昔芬前藥為具有以下結構的化合物，表示為前藥11號：