[發明專利]含有環孢菌素的無刺激性的納米乳劑眼用組合物

有效

• 申請號: 201380016584.5
• 申請日: 2013-01-22
• 公開（公告）號: CN104302308B
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 黃成柱;車光浩;姜澖;宣寶京
• 申請（專利權）人: 延世大學校產學協力團;匯恩斯株式會社
• 主分類號: A61K38/13
• 分類號: A61K38/13;A61K9/10;A61K9/08;A61P27/02
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產權代理有限公司 11467
• 代理人: 王金雙

本發明提供了一種含有環孢菌素作為活性成分并包含聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油的眼用組合物，及制備所述組合物的方法。特別地，不使用高速攪拌或剪切機器，僅簡單地混合并攪拌油相和水相將眼用組合物制備為理解小于或等于100nm的納米乳劑，以使其物理化學的穩定性強且可長時間儲藏。此外，所述眼用組合物對眼睛無刺激。

技術領域

本發明涉及含有環孢菌素的眼用乳劑，更特別地，涉及穩定的眼用組合物及制備所述組合物的方法，當所述乳劑用于眼睛時不產生刺激且所述乳劑粒徑小于或等于100nm。

背景技術

含有免疫抑制劑的眼用制劑可能包含環孢菌素、西羅莫司、他克莫司或其衍生物。其中，已知環孢菌素可有效地治療干眼癥，其包括環孢菌素A、環孢菌素B、環孢菌素C和環孢菌素D，但是環孢菌素A及其衍生物是研究最廣泛的。

然而，通常已知的是，由于環孢菌素具有大約20至30μg/ml的很低的水溶解度，很難制備含有溶于水介質中的環孢菌素的藥物化合物，這種藥物化合物是市售的(環孢菌素眼用乳劑0.05％)。

乳劑涉及液-液分散系統，其中至少一種液體分散于另一種與其不融合的液體中，且乳劑通常的粒徑分布為0.1微米至數十微米。微乳劑在熱力學上是不穩定的，最終通過不同路徑分離，例如，絮凝、沉淀、乳化、奧斯特瓦爾德熟化、聚結等。關于這個方面，當分散相乳劑顆粒的大小減小到納米級時，根據顆粒間的布朗運動，在動力學方面，乳劑的穩定性能夠顯著增強，市售的是通過將分散相的粒徑減小到納米級而制備的納米乳劑。

同時，在制備已知的含有的納米乳劑的過程中，使用能夠向乳劑施加高物理功率的高壓均化器，或高速攪拌或剪切機器如微流化器。該制備方法需要大型制備儀器，消耗高額成本，且對乳劑施加高能，以至于乳化過程中的溫度被大大提高，且難以應用到遇熱受損的組分。此外，通過上述方法制備的的乳劑中的粒徑不均勻，因此發生更多絮凝及快速乳化過程，其導致長期儲藏的問題。此外，當使用高壓均化器時，由于高溫下磷脂的不穩定性(例如，油分離、乳狀液分層等)，氣味改變或高溫穩定性變差，且尤其地，因為分散相顆粒的分布相對較寬，很難保證每制劑批次的產品質量均勻。

關于上述問題，本發明者研發了通過簡單地混合并攪拌乳劑制劑中油和水組分制備納米乳劑眼用組合物的技術，所述組合物的平均粒徑小于或等于200nm(韓國專利號1008189)。然而，當該專利組合物施用于眼睛時，對眼睛刺激很大。

發明內容

技術問題

本發明提供了含有環孢菌素的納米乳劑眼用組合物，其通過混合環孢菌素和增溶劑而簡單地制備，其粒徑小于或等于100nm，并能長期保持物理化學穩定性，且施用于眼睛時無刺激產生。

然而，在本發明中要解決的技術問題不限于上述描述，且本領域普通技術人員通過以下描述將更清楚的理解其他未說明的問題。

技術方案