[發明專利]含有西洛他唑及銀杏葉提取物作為有效成分的聽覺障礙預防或治療用藥物組合物

有效

• 申請號: 201380016531.3
• 申請日: 2013-03-29
• 公開（公告）號: CN104244950B
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發明（設計）人: 柳根鎬;韓蕙英;李素英
• 申請（專利權）人: SK化學公司
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61K36/16;A61P27/16
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王朋飛,劉成春

技術領域

本發明涉及含有西洛他唑及銀杏葉提取物作為有效成分的用于預防或治療聽覺障礙的藥物組合物。

背景技術

聽覺障礙是由于多種原因引起的聽覺上的異常，是指聽力下降或喪失的狀態，耳朵由外耳(耳廓至鼓膜)、中耳(鼓膜至耳蝸入口)及內耳(耳蝸內部)組成，其中只要有一處發生問題就會導致聽覺障礙。聽覺障礙分為外耳和中耳的損傷引起的聽覺障礙(傳導性聽覺障礙)及內耳和聽覺神經系統損傷引起的聽覺神經障礙(感覺神經性聽覺障礙)，外耳及中耳損傷引起的聽覺障礙只要治療上述損傷就可以使聽覺障礙恢復，但是內耳和聽覺神經系統損傷引起的聽覺障礙即使治療了上述損傷時也多數情況下無法恢復，因此給患者帶來很大的不便。

所述內耳及神經系統損傷引起的聽覺障礙可分為老年性聽覺障礙、小兒聽覺障礙、梅尼埃病、突發性聽覺障礙、噪聲性聽覺障礙、耳毒性聽覺障礙等，其中噪音引起的噪聲性聽覺障礙及藥物引起的耳毒性聽覺障礙最為普遍。

噪聲性聽覺障礙(noise-induced hearing loss；acoustic trauma)在聽力損失和耳蝸病變的形態發面與耳毒性聽覺障礙非常相似。噪聲性聽覺障礙是因為暴露于強噪音，聽覺細胞受到氧化應激，結果生成活性氧(reactive oxygen species，ROS)，所生成的ROS誘導細胞的凋亡(apoptosis)而發生。暴露于強噪音后，細胞損傷程度由細胞的抗氧化狀態而決定，可以通過增進抗氧化狀態并使之維持，從而減少損傷的程度。但是，事實上到目前為止還沒有開發出能夠預防或治療噪聲性聽覺障礙的藥物。

耳毒性(ototoxicity)聽覺障礙是由于使用耳毒性藥物而發生的副作用，已知氨基糖苷(aminoglycoside)抗生素及一些抗癌劑等誘發耳毒性。

氨基糖苷類抗生素有鏈霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamy cin)、慶大霉素(gentamicin)、新霉素(neomycin)、阿米卡星(ami kacin)、妥布霉素(tobramycin)、奈替米星(netilmicin)、地貝卡星(dibekacin)、紫蘇霉素(sisomycin)、利波多麥星(livodomycin)等。氨基糖苷抗生素主要用于與普通抗生素不太反應的革蘭氏陰性菌感染、結核、深部感染等。氨基糖苷抗生素在長期給藥或部分情況下短期給藥時顯示耳毒性副作用。氨基糖苷抗生素通過結合于細菌30S核糖體亞單位而抑制蛋白合成，從而顯示出抗菌作用，這種氨基糖苷抗生素持續暴露在耳蝸細胞(cochlear cell)時，科爾蒂(corti)器官的外毛細胞(outer hair cell)和感覺毛細胞(sensory hair cell)會凋亡。凋亡機制已知為氨基糖苷抗生素和Ca²⁺復合體形成的活性氧而引起。

此外，誘發耳毒性的抗癌劑可以例舉順鉑(cisplatin)和卡鉑(c arboplatin)。

順鉑(順一二胺二氯鉑(Ⅱ)，CDDP)是用于治療包括乳癌、膀胱癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部癌等多種腫瘤的抗腫瘤藥物。

順鉑是含有鉑的重金屬化合物，以鉑原子為中心以順勢(cis)形式結合有2個氯原子和2個氨分子，與DNA鏈上的2個相鄰鳥嘌呤結合，形成鏈內交聯，從而抑制DNA合成。即，已知為順鉑附著在存在于癌細胞的核內的DNA雙重螺旋結構，阻礙DNA的復制，由此抑制癌細胞生長及增殖，從而顯示出抗癌效果。但是順鉑由于耳毒性(ototoxicity)聽覺障礙等嚴重副作用而在臨床上的使用受到限制。實際上已知，使用順鉑治療頭頸部癌的多數患者經受耳毒性聽覺障礙。這種耳毒性在初期顯現為高頻聽力損失，但是漸進地不僅引起全頻聽力損失，還誘發平衡異常等前庭功能降低。順鉑顯示耳毒性聽覺障礙的機制已知為活性氧(ROS)的增加和由此導致的脂質過氧化及DNA的損傷等。目前為了預防耳毒性聽覺障礙，正在研究硫代硫酸鈉等巰基類藥物；N-乙酰半胱氨酸、D-及L-蛋氨酸、氟桂嗪(flunar izin)等鈣通道阻斷劑；半胱天冬酶(caspase)抑制劑等，但實情是還沒有實用化的藥物。因此需要能夠預防耳毒性藥物引起的副作用耳毒性聽覺障礙的有效的方法及藥物。

如上所述，噪聲性聽覺障礙及耳毒性聽覺障礙被認為是由于噪音及耳毒性藥物生成ROS誘發細胞凋亡而發生。因此能夠有效抑制活性氧生成的物質可以成為顯示出耳毒性的預防或治療效果的候選物質。