[發(fā)明專利]一種制備纖維素醚的酯的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380016328.6
• 申請日: 2013-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN104245741B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·斯普雷赫;O·彼得曼;R·B·阿佩爾
• 申請（專利權(quán)）人: 陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C08B13/00
• 分類號(hào): C08B13/00;C08B11/20
• 代理公司: 北京市嘉元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)11484
• 代理人: 張永新

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種從反應(yīng)產(chǎn)物混合物中回收纖維素醚的酯的改善方法。

背景技術(shù)

本領(lǐng)域通常已知纖維素醚的酯，其用途以及用于制備其的方法。美國專利號(hào)3,435,027公開了一種生產(chǎn)纖維素醚-酯的方法。

醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯(HPMCA)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)可用于藥物劑型。HPMCAS可以用作藥物劑型的腸溶聚合物。腸溶聚合物是指在胃的酸性環(huán)境下保持完整的物質(zhì)。涂布該聚合物的劑型可以保護(hù)藥物免于在酸性環(huán)境下失活或降解，或者可以防止藥物對(duì)胃的刺激。

在制備纖維素醚的酯例如HPMCAS、HPMCA或HPMCP的常規(guī)方法中，將冷水倒入反應(yīng)產(chǎn)物混合物中，從而引發(fā)產(chǎn)物沉淀并且稀釋和除去雜質(zhì)。然而，如果采用該方法，由于顆粒之間的凝聚程度非常大，因此無法獲得細(xì)粉末或顆粒形式的HPMCAS和HPMCA。顆粒之間的凝聚妨礙了水在顆粒之間滲透，因此使得難以有效除去雜質(zhì)例如乙酸、乙酸鈉、琥珀酸、鄰苯二甲酸、未反應(yīng)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)等。此外，為了獲得顆粒狀產(chǎn)品，另外需要碾磨或粉碎該產(chǎn)品。

美國專利號(hào)4,226,981公開了一種制備纖維素醚的混合酯例如HPMCAS的方法，即通過在作為酯化催化劑的堿金屬羧酸鹽例如乙酸鈉和作為反應(yīng)介質(zhì)的乙酸存在下用琥珀酸酐和乙酸酐將羥丙基甲基纖維素酯化而制得。在完成該酯化反應(yīng)后，將大量水、特別是10倍體積的水加入到反應(yīng)產(chǎn)物混合物中，從而使得該反應(yīng)產(chǎn)物沉淀。然后，將沉淀的產(chǎn)物用水進(jìn)行徹底沖洗從而除去雜質(zhì)，并進(jìn)行干燥從而生產(chǎn)粉末或粒狀形式的混合酯。

國際專利申請WO2005/115330公開了具有特定取代水平組合的HPMCAS和HPMCA聚合物。HPMCAS和HPMCA聚合物用于形成疏水性藥物的固態(tài)無定形分散體。該聚合物允許大量藥物存在于分散體中，并且在儲(chǔ)存狀態(tài)下仍然保持均勻，同時(shí)在使用環(huán)境下，提供了提高的溶解藥物的濃度。HPMCAS和HPMCA以與美國專利號(hào)4,226,981中公開的類似的方法進(jìn)行生產(chǎn)。一旦完成反應(yīng)，則將大量水加入反應(yīng)產(chǎn)物混合物中，從而使得HPMCAS或HPMCA沉淀。在一個(gè)工作實(shí)施例中，在10.1g乙酸鈉存在下，使10g羥丙基甲基纖維素(HPMC)與1.2g琥珀酸酐和41.4g乙酸酐在100mL冰醋酸中反應(yīng)；使用700mL水，將包含HPMCAS的反應(yīng)產(chǎn)物混合物進(jìn)行淬滅，從而沉淀出HPMCAS。在其它的工作實(shí)施例中，在5.07g乙酸鈉存在下，使5gHPMC與1.53g乙酸酐在50mL(51.3g)冰醋酸中反應(yīng)；使用800mL飽和氯化鈉水溶液，將包含HPMCA的反應(yīng)產(chǎn)物混合物進(jìn)行淬滅，從而沉淀出HPMCA。然后，用水將沉淀的產(chǎn)物進(jìn)行徹底沖洗，從而除去雜質(zhì)。

歐洲專利申請EP0219426公開了一種生產(chǎn)HPMCP或HPMCAS的方法，其中使100重量份HPMC、80重量份乙酸鈉和300重量份乙酸與120重量份鄰苯二甲酸酐或者與25重量份琥珀酸酐和38重量份乙酸酐的組合反應(yīng)。此后，將1200重量份水加入到反應(yīng)產(chǎn)物混合物中，并通過過濾收集在混合物中形成的沉淀物，用水反復(fù)沖洗直到該沖洗的沉淀物不再是酸性。令人遺憾地是在脂族羧酸例如乙酸和堿金屬羧酸鹽例如乙酸鈉的存在下，纖維素醚的酯例如HPMCAS、HPMCA和HPMCP往往顯示出非常粘的性質(zhì)。即使使用大量水使HPMCAS、HPMCA或HPMCP從反應(yīng)產(chǎn)物混合物中沉淀也不一定能解決這些聚合物呈現(xiàn)發(fā)粘性質(zhì)的問題。通常，產(chǎn)生的HPMCAS、HPMCA或HPMCP結(jié)塊或硬固體在隨后的洗滌和干燥過程中難以處理。干燥過程之后，通常獲得聚合物的粗糙固態(tài)產(chǎn)物，其有點(diǎn)硬且是凝塊的，并且顯示出結(jié)塊。因此，粉碎最終產(chǎn)物變得非常困難。

美國專利申請公開號(hào)US2004/0152886指出需要防止HPMCP顆粒凝聚，使得存在于顆粒之間的雜質(zhì)例如鄰苯二甲酸和乙酸可以與水接觸且被沖洗掉。US2004/0152886提出如下增加反應(yīng)產(chǎn)物混合物的流動(dòng)性：加入流體化溶劑作為后處理方法，并通過噴嘴將其噴灑入水中。令人遺憾地是該凈化過程相當(dāng)復(fù)雜，這是因?yàn)樾枰獓娮旌托枰邏罕貌趴杀ＷC進(jìn)行可靠的噴霧。該反應(yīng)產(chǎn)物混合物具有較高的引起噴嘴阻塞的傾向。

因此，本發(fā)明的目的是提供了一種制備纖維素醚的酯的方法，其中在不需要將反應(yīng)產(chǎn)物混合物通過噴嘴噴霧的條件下，可以顯著防止沉淀后酯化纖維素醚顆粒的凝聚。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備纖維素醚的酯的方法，其中可以顯著防止在洗滌酯化纖維素醚期間酯化纖維素醚顆粒的凝聚以改善其可洗滌性。