[發(fā)明專利]使用極光激酶抑制劑治療癌癥的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380015806.1
• 申請日: 2013-03-19
• 公開（公告）號: CN104271129A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設計）人: 阿里吉特·查克拉瓦蒂;杰弗里·A·埃切迪;羅伯特·W·克萊因菲爾德;卡·N·萊;文·希·徐;卡爾蒂克·文卡塔克里希南
• 申請（專利權）人: 米倫紐姆醫(yī)藥公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K31/551;A61K35/00
• 代理公司: 北京律盟知識產(chǎn)權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 沈錦華

技術領域

本發(fā)明涉及治療各種細胞增生性病癥的方法。具體來說，本發(fā)明提供通過投與極光(Aurora)A激酶的選擇性抑制劑與基于紫杉烷的化學療法(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多西他賽(docetaxel))的組合來治療各種細胞增生性病癥的方法。

背景技術

癌癥是美國第二最常見死亡原因且在世界范圍內(nèi)占全部死亡人數(shù)的八分之一。在2010年間，美國癌癥學會(American?Cancer?Society)估計僅在美國將診斷出約1,529,560例新癌癥病例，且估計有569,490名美國人將死于癌癥。在2008年，估計在世界范圍內(nèi)診斷出12.4百萬例新癌癥病例，且有7.6百萬人死于癌癥。盡管醫(yī)學進步已改良癌癥存活率，但仍需要新的且更有效的治療。

癌癥的特征在于不受控的細胞繁殖。由于抗有絲分裂劑和抗微管劑在細胞分裂周期中起重要作用，因此已探索將其作為癌癥療法的靶標。調(diào)節(jié)從靜止到細胞增生的轉變的細胞分裂周期包含四個階段：G1期、S期(DNA合成)、G2期和M期(有絲分裂)。未分裂細胞停留在靜止期G0。抑制有絲分裂機構導致眾多種結果，主要導致細胞死亡或停滯。

由于抗有絲分裂劑的效應并不僅限于癌細胞，因此這些藥物在臨床環(huán)境中的劑量限制性毒性通常體現(xiàn)在快速分裂組織中，且在抗微管劑情形下經(jīng)常伴隨嚴重的周圍神經(jīng)病變。因此，抗有絲分裂劑的窄治療指數(shù)使得需要了解這些藥物的作用機制以使合理研發(fā)這些療法的機會最大化。

傳統(tǒng)抗有絲分裂劑包括直接干擾微管動力學者，所述微管動力學對有絲分裂紡錘體組裝和隨后的DNA對齊和分離到子代細胞中至關重要。目前在臨床環(huán)境中使用抗微管劑，例如紫杉烷。舉例來說，太平洋紫杉醇和多西他賽具有相似臨床活性譜，包括卵巢癌、肺癌、乳癌、膀胱癌和前列腺癌。

紫杉烷通過改變微管解聚合的動力學來穩(wěn)定微管。在培養(yǎng)物中生長的哺乳動物細胞中，高濃度的太平洋紫杉醇使聚集的微管穩(wěn)定(席夫(Schiff)和霍維茨(Horwitz)(1980)美國國家科學院院刊(Proc?Natl?Acad?Sci?USA)77：1561-1565)。在類似于臨床環(huán)境中實現(xiàn)的暴露的較低濃度下，太平洋紫杉醇的主要效應是穩(wěn)定微管，且因此降低有效紡錘體組裝所需的微管的動態(tài)不穩(wěn)定性。由于此降低，微管不能快速生長和收縮，且其在有絲分裂期間結合凝集染色體的能力受損。有效染色體對齊由此受影響，且此染色體對齊失敗導致經(jīng)由紡錘體組裝檢查點介導的有絲分裂延遲。

紡錘體組裝檢查點確保染色體在細胞分裂后期開始之前適當對齊到中期板，在后期中姊妹染色單體分離到相對極。有趣的是，在低濃度的太平洋紫杉醇下，已顯示出現(xiàn)無效染色體對齊且未延長有絲分裂停滯，且因此太平洋紫杉醇的效應并不依賴于其誘導有絲分裂停滯或延遲的能力(陳(Chen)和霍維茨(2002)癌癥研究(Cancer?Res)62：1935-1938)；凱林(Kelling)等人(2003)癌癥研究63：2794-2801)。

對于太平洋紫杉醇以及其類似物多西他賽來說，活體外研究已證實，即使在不出現(xiàn)延長有絲分裂停滯的濃度下，也存在異常DNA含量和細胞死亡(陳和霍維茨(2002)癌癥研究62：1935-1938；埃爾南德斯-瓦格斯(Hernandez-Vargas)等人(2007)細胞周期(細胞Cycle)6：780-783；埃爾南德斯-瓦格斯等人(2007)細胞周期6：2662-2668)。與此發(fā)現(xiàn)一致，在異種移植模型中的臨床前研究未能證實在有絲分裂停滯程度與腫瘤生長抑制之間存在明確聯(lián)系(加恩(Gan)等人(1998)癌癥化療與藥理學(Cancer?Chemother?Pharmacol)42：177-182；米爾若斯(Milross)等人(1996)國立癌癥研究所雜志(J?Natl?Cancer?Inst)88：1308-1314；希明(Schimming)等人(1999)癌癥化療與藥理學43：165-172)，且在臨床環(huán)境中已報導類似發(fā)現(xiàn)(西曼斯(Symmans)等人(2000)臨床癌癥研究(Clin?Cancer?Res)6：4610-4617)。