[發明專利]吡唑衍生物用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化的用途

有效

• 申請號: 201380015703.5
• 申請日: 2013-03-19
• 公開（公告）號: CN104203234B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: P·A·福特
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415;A61P11/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司31100
• 代理人: 沈端

技術領域

本發明涉及有機化合物及其作為醫藥的用途，更特定而言，涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物的新穎用途，即用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化。

發明背景

國際專利申請案WO 2005/009973揭示各種具有細胞因子抑制活性的基于吡唑和咪唑的化合物或其藥學上可接受的衍生物。該申請案揭示，這種化合物可用于治療與p38激酶、尤其p38α及β激酶相關的病況，包括哮喘、過敏、成人呼吸窘迫綜合征及慢性阻塞性肺病。

WO 2005/009973揭示3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲酰胺作為一種此類基于吡唑的p38激酶新穎抑制劑且闡述其制備方法。

現已發現，3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲酰胺及其藥學上可接受的衍生物可用于治療慢性阻塞肺疾病急性惡化。令人驚奇地，單一劑量(例如口服給予)加快向穩定疾病狀態的恢復。因此，此治療代表至少在短期內緩解疾病的新的創新型治療，且藉此提供顯著優于現有維持療法及現有救援療法的益處。

發明內容

在第一方面，本發明涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲酰胺在制造用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化的藥物中的用途。

在第二方面，本發明涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物，其用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化。

在第三方面，本發明涉及治療慢性阻塞性肺病急性惡化的方法，該方法包括向有需要的個體給予有效量的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。

在第四方面，本發明涉及用于口服給予的藥物組合物，其含有3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。

術語

除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解的含義相同的含義。

本說明書中所用術語具有以下含義：

本文所用“慢性阻塞性肺病”或“COPD”是特征在于持續性氣流受限的可預防且可治療的常見疾病，該持續性氣流受限通常具有漸進性且與氣道及肺對有毒氣體顆粒的慢性炎性反應增強相關。該疾病的特征性癥狀包括呼吸困難、慢性咳嗽及慢性咳痰。

本文所用“慢性阻塞性肺病急性惡化”或“AECOPD”意指慢性阻塞性肺病的任一癥狀的突然惡化，通常相對于穩定COPD涉及氣流減少及肺過度充氣增加。急性惡化通常會對患者的健康產生顯著的負面影響且通常需要患者在醫院接受緊急醫學治療以嘗試使患者返回至先前的穩定疾病狀態。

本文所用“藥學上可接受的衍生物”意指適于用作醫藥產品活性成分的所討論治療活性化合物的衍生物。

本文所用“一秒用力呼氣量”或“FEV1”是在充分吸氣后在一秒內可用力呼出的空氣量，其是藉由肺活量計來量測。其是肺功能或性能的量度。健康人中FEV1的平均值主要取決于性別及年齡。認為平均值介于80％與120％之間的值是正常的。

本文所用“BORG計分”是指依照Borg量表對呼吸困難的量測。根據該量表，0代表根本無氣促(breathlessness)且10代表最大氣促。

本文所用“EXACT PRO”是指用于研發慢性肺疾病惡化工具(EXACT)的定性方法，該工具是用于評估慢性阻塞性肺病惡化的頻率、嚴重程度及持續時間的由患者報告結果(PRO)的新穎儀器。該工具及其研發是由Leidy等人在International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，第13卷，第8期，2010年，第965-975頁中闡述。該工具及其驗證是由Leidy等人在Am.J.Respir.Crit.Care Med.第183卷，2011年，第323-329頁中、由Celli及Vestbo在Am.J.Respir.Crit.Care Med.第183卷，2011年，第287-291頁中并由Jones等人在Chest第139卷，第6期，2011年，第1388-1394頁中闡述。

本文所用“p38α”是指揭示于Han等人，(1995)Biochim.Biophys.Acta1265(2-3):224-7中的酶。