[發(fā)明專利]用于治療低磷血性疾病的FGFR抑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380015597.0
• 申請日: 2013-03-29
• 公開（公告）號: CN104321058A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·內(nèi)塞爾;V·瓜格納諾;D·格羅斯波塔;S·沃勒
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P19/08
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 沈端

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑合物或者含3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑合物的藥物組合物，其用于治療成纖維細(xì)胞生長因子受體介導(dǎo)的疾病。

發(fā)明背景

成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族和其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體與多種生物活性(增殖、生存、凋亡、分化、運動)相關(guān)，所述活性控制從蠕蟲到人類的生物體生長和維持的關(guān)鍵過程(發(fā)育、血管生成和代謝)。已鑒定22種不同F(xiàn)GF，都共有保守的120-氨基酸核心結(jié)構(gòu)域，序列同一性為15-65％。FGF23是磷酸鹽體內(nèi)平衡的關(guān)鍵、骨來源調(diào)節(jié)物，其在腎中的功能是調(diào)節(jié)維生素D生物合成和磷酸鹽的腎吸收。在腎近端小管上皮細(xì)胞中，F(xiàn)GF23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)控制維生素D代謝酶CYP27B1和CYP24A1的表達(dá)，引起生物合成減少和活性維生素D代謝物1,25-二羥維生素D3(1,25[OH]2D3)的周轉(zhuǎn)提高。另外，F(xiàn)GF23削弱腎近端小管細(xì)胞刷狀緣膜中鈉-磷酸鹽共轉(zhuǎn)運蛋白NPT2A和NPT2C的表達(dá)，其調(diào)節(jié)尿磷酸鹽的再吸收。

FGF23水平過高或功能增強(qiáng)導(dǎo)致血磷酸鹽過少以及1,25(OH)2D3(維生素D)生物合成受損，并且與數(shù)種遺傳性低磷酸鹽血癥相關(guān)，其中骨骼異常是骨礦化受損的結(jié)果，包括X連鎖低磷血癥性佝僂病(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)和常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)。另外，很少情況下鑒定出腫瘤的FGF23分泌導(dǎo)致血磷酸鹽過少，引起腫瘤源性骨軟化癥(TIO)。還常在腎移植術(shù)后患者中觀察到FGF23水平升高導(dǎo)致嚴(yán)重血磷酸鹽過少。FGF23在若干其它低磷酸鹽血癥性綜合征如表皮痣綜合征、骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良(osteoglophonic?dysplasia)和多發(fā)性骨纖維營養(yǎng)不良中起作用，所述綜合征與FGF23水平增加相關(guān)。XLH和其它FGF23介導(dǎo)的低磷酸鹽血癥如ADHR和ARHR通常在幼兒期有身材矮小和腿彎曲畸形的臨床表現(xiàn)。

這些疾病的現(xiàn)有治療方法主要限于膳食維生素D和磷酸鹽補(bǔ)充。盡管治療改善患者的生長和佝僂病，矯正通常有限且導(dǎo)致青春期后高度受損。根據(jù)疾病嚴(yán)重度，但由于FGF23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)性-構(gòu)成連續(xù)反作用力-給予高劑量磷酸鹽和維生素D通常是XLH及其它FGF23相關(guān)低磷酸鹽血癥的藥物治療所需的，其需要密切監(jiān)測和劑量調(diào)整以規(guī)避毒性風(fēng)險如腹痛和腹瀉或繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、血鈣過多和異位性鈣化。

因此，需要可靠和有效藥物用于治療上述毀容疾病，并且通過阻斷FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來直接靶向病理FGF23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可提供相較現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)的有利治療方法。

發(fā)明內(nèi)容

目前意外發(fā)現(xiàn)式I所示化合物3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素(如WO2006/000420的實施例145所述)在臨床上特別活躍且能用于治療其它成纖維細(xì)胞生長因子受體介導(dǎo)的疾病，所述化合物是高度選擇性FGFR抑制劑，也稱為BGJ389。

第一方面，本發(fā)明因而提供3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學(xué)上可接受鹽、N-氧化物或溶劑合物，用于治療X連鎖低磷血癥性佝僂病(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)、常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)、腫瘤源性骨軟化癥、腎移植后低磷血癥、表皮痣綜合征、骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良或多發(fā)性骨纖維營養(yǎng)不良。特別地，所述化合物、其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑合物能用于治療X連鎖低磷血癥性佝僂病(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)、常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)或腫瘤源性骨軟化癥、腎移植后低磷血癥。

優(yōu)選地，向患者給予一個劑量以上的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑合物。