[發(fā)明專利]短抗微生物脂肽

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380014970.0
• 申請(qǐng)日: 2013-03-07
• 公開（公告）號(hào): CN104379177B
• 公開（公告）日: 2017-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L.張;R.卡邁克爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 赫里克斯生物醫(yī)療公司
• 主分類號(hào): C07K5/078
• 分類號(hào): C07K5/078;A61K38/05;A61K47/12;A61P17/10;A61P17/00;A61P31/04;A61P15/02
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 杜艷玲,梁謀

本申請(qǐng)要求2012年3月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/613,212的優(yōu)先權(quán)益，其通過(guò)引用整體并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有生物活性及治療活性的肽。具體而言，本發(fā)明涉及展現(xiàn)抗微生物活性的KPV或KdPT的脂化二肽或三肽類似物。具體而言，本發(fā)明的肽提供比基礎(chǔ)三肽，賴氨酸-脯氨酸-纈氨酸和賴氨酸-d-脯氨酸-酪氨酸增強(qiáng)的抗微生物活性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用這些肽來(lái)治療侵襲皮膚及其它相關(guān)體表(例如口腔)的多種損傷、發(fā)炎或細(xì)菌感染的方法。

發(fā)明背景

數(shù)十年來(lái)研究者一直致力于開發(fā)抗微生物治療和試劑。最近，存在對(duì)用于治療數(shù)目漸增的耐藥性細(xì)菌、病毒及真菌感染的新的抗微生物劑的需求。

在科學(xué)文獻(xiàn)和已頒布專利二者中已報(bào)道多種生物活性肽。肽在歷史上已從天然來(lái)源分離，且最近已成為結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系研究的對(duì)象。此外，天然肽已充當(dāng)設(shè)計(jì)合成肽類似物的起點(diǎn)。

有多個(gè)專利描述了含有短肽的化妝品組合物。例如，美國(guó)專利號(hào)6,492,326提出了含有五肽和皮膚護(hù)理活性成份的皮膚護(hù)理組合物的制備和用途。

Strom等人2003 (Journal of Medicinal Chemistry 46: 1567-1570)描述含有化學(xué)修飾的抗細(xì)菌短肽，主要集中于極短肽(二聚體和三聚體)。也描述了某些六肽。然而，并未測(cè)試或討論這些六肽的抗微生物活性。

α-促黑激素(α-MSH)是具有有效抗炎活性的13-氨基酸神經(jīng)肽。其是通過(guò)較大前體分子前阿黑皮素(pre-opiomelanocortin)的翻譯后加工來(lái)產(chǎn)生。已證實(shí)α-MSH的羧基末端三肽(由殘基11至13構(gòu)成) KPV在體內(nèi)和體外發(fā)揮抗炎活性(Brzoska, T.、Luger, TA.等人，α-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, anti-inflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Endocrine Reviews 2009. 29 (5): 581-602)。已描述了結(jié)構(gòu)相關(guān)衍生物KdPT (KPT)與IL-1β的殘基193-195共線且似乎能夠與IL-1 I型受體相互作用(Luger T.A.及Brzoska T. α-MSH related peptides: a new class of anti-inflammatory and immunomodulating drugs. Ann Rheum Dis 2007; 66 (增刊III): iii52-iii55)。有一篇報(bào)道提出，KPV對(duì)金黃色葡萄球菌(S. aureus)及白色念珠菌(C. albicans)具有抗微生物影響但并未確定MIC (Cutuli M等人，2000, antimicrobial effects of α-MSH peptides, J. Leukocyte Biology, 67:233-239)。與KPV不同，從未報(bào)道KdPT三肽具有抗微生物影響。

因此，本領(lǐng)域需要開發(fā)具有針對(duì)眾多微生物(包含革蘭氏(gram)陰性及革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌)的寬范圍有效抗微生物活性的肽。抗微生物肽的制造成本對(duì)醫(yī)藥及化妝品應(yīng)用而言也是關(guān)鍵考慮因素。我們?cè)诒景l(fā)明中公開了有成本效益的抗微生物短肽，其可在醫(yī)藥或化妝品組合物中使用，用于局部治療或管控與細(xì)菌及真菌感染相關(guān)的皮膚狀況。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及展現(xiàn)抗微生物活性的KPV或KdPT的脂化二肽或三肽類似物。具體而言，本發(fā)明的肽提供比基礎(chǔ)三肽賴氨酸-脯氨酸-纈氨酸及賴氨酸-d脯氨酸-酪氨酸增強(qiáng)的抗微生物活性。分離肽的目標(biāo)抗細(xì)菌活性是針對(duì)那些侵襲皮膚及相關(guān)粘膜表面的細(xì)菌。盡管不欲限于任何具體機(jī)制，但本發(fā)明肽能夠通過(guò)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和抑制與細(xì)菌感染相關(guān)的發(fā)炎來(lái)促進(jìn)皮膚健康。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是關(guān)于以下通式的脂化二肽或三肽：

C_12-18脂質(zhì)-KXZ-NH₂，