[發明專利]用于治療神經退行性疾病的1-(2-鹵代-聯苯-4-基)-烷羧酸的衍生物

無效

• 申請號: 201380014900.5
• 申請日: 2013-04-03
• 公開（公告）號: CN104169251A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: B·P·茵碧波;L·拉維基里亞
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: C07C69/743
• 分類號: C07C69/743;C07C233/18;C07C233/33
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 焦麗雅

發明領域

本發明涉及可用于預防和/或治療神經退行性疾病或者治療認知功能損害的藥物化合物。

特別地，本發明涉及1-(2-鹵代-聯苯-4-基)烷羧酸的前藥。

引言

從組織病理學的觀點考慮，神經退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病的特征在于擴散性存在胞外和血管周圍神經炎斑點和胞內神經原纖維纏結在患者腦實質內。

神經斑主要由稱為β-淀粉狀蛋白(amyloid)(βA)的具有39-43個氨基酸殘基的蛋白質的聚集體組成，且取決于氨基酸的數量，它們更好地稱為Aβ₃₉，Aβ₄₀，Aβ₄₂和Aβ₄₃。

除了這些組織病理損害以外，在一些神經遞質內還缺少尤其乙酰膽堿，5-羥色胺、去甲腎上腺素，多巴胺，谷氨酸鹽和物質P。藥物方法旨在主要通過施用乙酰膽堿-酯酶抑制劑，增加乙酰膽堿的大腦水平，從臨床角度看，實現差的結果，或者不可能顯著預防該疾病進展的任何結果。由于這一原因，近年來，興趣已集中在患者大腦內形成主要的病理性損害的機理，亦即神經斑和神經原纖維纏結二者，且已經在尋求更加有效的治療方法。

關于這一點，報道了可通過它們與具有天冬氨酰基-蛋白酶(稱為γ-分泌酶)活性的大分子/多蛋白酶復合體的相互作用，減少產生β-淀粉狀蛋白的最大毒害神經的同種型(isoform)的化合物，亦即含有42個氨基酸(Aβ₄₂)的形式。

例如，WO?2004/074232公開了1-(2-鹵代聯苯-4-基)-環丙烷羧酸衍生物，它調整γ-分泌酶活性，且沒有影響其他重要的代謝過程，例如環氧化酶的酶活性。

特別地，已發現屬于這一組的化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟代聯苯-4-基)環丙烷羧酸(同樣以實驗編碼CHF?5074在文獻中引證)尤其可用于治療阿爾茨海默氏病以及用于預防認知障礙。

另一方面，為了有效地行使它們的治療活性，目標在于治療C.N.S.疾病，例如阿爾茨海默氏病的藥物需要跨越血-腦屏障。在極性藥物，例如羧酸及其衍生物的C.N.S.內的通路和分布強烈地受到所述屏障存在的限制。

在WO?2006/016219中，公開了WO?2004/074232中的1-(2-鹵代聯苯-4-基)-環丙烷羧酸的前藥，其中該載體分子是氨基酸的酰胺，尤其甘氨酰胺。

然而，盡管它們被賦予良好的大腦滲透性，但證明所述前藥相當穩定且幾乎不釋放活性部分。

因此，高度有利的是提供進一步的載體分子連接所述1-(2-鹵代聯苯-4-基)-環丙烷羧酸，其方式使得與現有技術的那些相比，獲得能更加有效地釋放活性部分的前藥。

通過本發明的化合物解決了該問題。

發明概述

在第一方面中，本發明涉及1-(2-鹵代-聯苯-4-基)烷羧酸的衍生物，其中羧基連接到能允許穿過血-腦屏障的殘基上，以便在大腦內釋放活性部分。

充當前藥的所述化合物具有通式(I)。

在第二方面中，本發明涉及一種藥物組合物，它包括通式(I)的化合物并任選地結合一種或更多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。

在第三方面中，本發明涉及制備通式(I)的化合物的方法。

在第四方面中，本發明涉及用作藥物的通式(I)的化合物。

在第五方面中，本發明涉及用于預防和/或治療神經退行性疾病或者改進認知功能或治療認知功能損害的通式(I)的化合物。

在第六方面中，本發明是指通式(I)的化合物在制造用于預防和/或治療神經退行性疾病或者改進認知功能或治療認知功能損害的藥物中的用途。

在第七方面中，本發明提供預防和/或治療神經退行性疾病或者改進認知功能或治療認知功能損害的方法，該方法包括給有需要的受試驗者施用治療有效量的通式(I)的化合物。

定義

術語“前藥”是指以非活性形式施用的藥物化合物，當其跨越血-腦屏障時，它被代謝，在大腦內釋放活性部分，以便允許它的局部分布。

術語“鹵素原子”包括氟，氯，溴和碘。

術語“直鏈或支鏈(C₁-C₄)-烷基”是指其中組成碳原子的數量范圍為1-4的烷基鏈，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。

術語“3-6個碳原子的飽和環”包括環丙基，環丁基，環戊基，和環己基環。