[發(fā)明專利]三環(huán)砜化合物及其制備和使用方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380014172.8
• 申請(qǐng)日: 2013-01-17
• 公開（公告）號(hào): CN104169268A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·D·帕林;H·J·戴克;S·M·克蘭普;R·贊勒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 扎夫根股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D311/78
• 分類號(hào): C07D311/78;A61K31/353;A61P3/04
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 譚瑋

1.一種由以下表示的三環(huán)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥：

其中：

D為5-7元雜環(huán)或碳環(huán)；

X選自由以下組成的組：⁺-C(R^D1R^D2)-C(R^D5R^D6)-*、⁺-W¹-C(R^D5R^D6)-*、⁺-W¹-C(O)-*、⁺-C(R^D1R^D2)-W³-*、⁺-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-*、⁺-W¹-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-*、⁺-W¹-C(O)-C(R^D5R^D6)-*、⁺-C(R^D1R^D2)-W²-C(R^D5R^D6)-*、⁺-C(R^D1R^D2)-W²-C(O)-*、⁺-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-W³-*、⁺-C(R^D1R^D2)-C(O)-W³-*，其中連接點(diǎn)由X中和式I中的⁺和*指示；

W¹選自由以下組成的組：O或N(R^N1)

W²選自由以下組成的組：O或N(R^N2)

W³選自由以下組成的組：O或N(R^N3)

R^B1和R^B2各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、氟、羥基、CN、C_1-3烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-3烷基和C_1-2烷氧基可任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子或氰基、羥基或C_1-2烷氧基取代。

R^B3和R^B4各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、氟或C_1-2烷基；其中所述C_1-2烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。

A為選自由以下組成的組的環(huán)：苯基、具有各自選自S、N或O的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-6元雜芳基以及具有各自選自N或O的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的4-7元雜環(huán)；

R^A1在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、羥基、氰基、鹵素、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；其中C_1-4烷基或C_1-3烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代；

n為1或2；

R^A2選自由以下組成的組：氫、RⁱR^jN-、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(NR^a)-；其中所述雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R^g的取代基取代并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則該氮可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R^h取代；或者

R^A2選自由以下組成的組：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6環(huán)烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w是0、1或2)、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6環(huán)烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)C_1-6烷基、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基可任選地被R^P、苯基、苯氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基-(NR^a)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基-N(R^a)-取代；并且其中所述雜芳基或苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R^f的取代基取代；其中所述雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R^g的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則所述氮可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R^h取代；

R^D1和R^D2各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、氟、羥基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基或羥基的基團(tuán)取代；

R^D3和R^D4各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、氟、羥基、氰基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；其中C_1-3烷基和C_1-3烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)取代；

R^D5和R^D6各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、氟、羥基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)取代；

R^N1選自由以下組成的組：氫或C_1-2烷基；

R^N2選自由以下組成的組：氫、C_1-3烷基或C_1-2烷基羰基；其中所述C_1-3烷基和C_1-2烷基羰基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)取代；

R^N3選自由以下組成的組：氫、C_1-3烷基或C_1-2烷基羰基；其中所述C_1-3烷基和C_1-2烷基羰基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)取代；

R^a和R^b在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代：氟、氰基、氧代以及羥基；

或者R^a和R^b可與它們所連接的氮一起形成4-6元雜環(huán)，所述4-6元雜環(huán)可具有選自O(shè)、S或N的額外雜原子；并且其中所述4-6元雜環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代：氟、氰基、氧代或羥基；

R^f在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：R^P、氫、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w為0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R^P的取代基取代；

R^g在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：R^P、氫、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w為0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R^P的取代基取代；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷氧基羰基-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-；其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基羰基-可任選地一個(gè)或多個(gè)被選自R^P的取代基取代；

Rⁱ和R^j在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、C_1-4烷基和C_3-6環(huán)烷基；其中C_1-4烷基和C_3-6環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代：氟、羥基、氰基、R^aR^bN-、R^aR^bN-羰基-、C_1-3烷氧基；

或者Rⁱ和R^j與它們所連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)，所述4-7元雜環(huán)可具有選自O(shè)、S或N的額外雜原子，所述雜環(huán)在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組的取代基取代：氟、羥基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可任選被氟、羥基或氰基取代；并且在氮上任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代：C_1-6烷基、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基可任選被氟、羥基、氰基取代；

R^P在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷氧基、RⁱR^jN-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-、RⁱR^jN-羰基-N(R^a)-。