[發明專利]一種長效β-2腎上腺素受體激動劑的新型多晶

有效

• 申請號: 201380014012.3
• 申請日: 2013-03-12
• 公開（公告）號: CN104220420B
• 公開（公告）日: 2016-08-31
• 發明（設計）人: 霍爾迪·貝內特·希赫霍爾茨;霍爾迪·賽龍·貝爾特蘭;格洛麗亞·弗雷克薩斯·帕斯夸爾;佩雷·達爾馬賽斯·巴爾霍安;伊莎貝爾·納瓦羅·穆尼奧斯
• 申請（專利權）人: 利斯維實驗室有限公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C233/43;A61K31/16;A61P11/08
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

1.一種酒石酸阿福特羅多晶，稱為晶型D，其特征在于，至少具有以下特征之一：

(i)粉末X射線衍射圖譜在2θ值約為6.8，13.3，13.6，13.8，14.1，18.2，18.7，20.0±0.2度出峰；或

(ii)DSC熱分析圖顯示一吸熱峰起始于約119-120℃，在約129-131℃達到最大值，隨后一放熱峰在約137-138℃達到最大值；其中，晶型D的DSC熱分析譜圖在約168-170℃開始還有一吸熱峰。

2.如權利要求1所述的酒石酸阿福特羅的晶型D，其特征在于，其粉末X射線衍射圖譜中，還包括一個或多個2θ值約為如下的峰：7.4，15.9，25.1和25.8±0.2度。

3.酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物，其特征在于，至少具有以下特征之一：

(i)粉末X射線衍射圖譜在2θ值約為6.5，13.7，17.9，18.4，20.3，21.6，24.6和24.8±0.2度出峰；或

(ii)DSC熱分析圖顯示一吸熱峰起始于約124-125℃，在約134-136℃達到最大值，隨后一放熱峰在約140-141℃達到最大值；其中，DSC熱分析譜圖在約170-172℃開始還有一吸熱峰。

4.如權利要求3所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物，其特征在于，其粉末X射線衍射圖譜中，還包括一個或多個2θ值約為如下的峰：13.2，16.6，19.2，23.3和25.1±0.2度。

5.如權利要求3或4所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物，其特征在于，其含有乙腈的量為0.2～5％(w/w)，優選1.6～4.1％(w/w)，更優選2～4％(w/w)。

6.如權利要求3～5任一項所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物作為制備如權利要求1或2所述的酒石酸阿福特羅的晶型D的中間體的用途。

7.由酒石酸阿福特羅的其他多晶制備如權利要求3～5任一項所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物的方法，其包括以下步驟：

a)在60～70℃下，將酒石酸阿福特羅與溶劑混合形成混合物，所述的溶劑選自醇、水及其混合物；

b)將步驟(a)得到的混合物冷卻至50～55℃；

c)將乙腈加入步驟(b)得到的混合物中直到得到懸浮液；

d)在攪拌條件下，將步驟(c)得到的懸浮液冷卻至10～30℃，得到固體；

e)收集步驟(d)得到的晶體，并且在溫度為20～45℃、壓強為0.75～40mmHg的減壓條件下，干燥所述的晶體，或者在輸入空氣壓力下、溫度為20～45℃，干燥所述的晶體，得到酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物；

其中，當步驟(a)中所用的溶劑為醇和水的混合物時，醇和水的比例為1:1～1:9。

8.一種如權利要求1或2所述的酒石酸阿福特羅的晶型D的制備方法，其包括：在輸入空氣壓力條件下，或在壓強為0.75～40mmHg的減壓條件下、溫度為50～90℃干燥如權利要求3～5任一項所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物的晶體。

9.由酒石酸阿福特羅的其他多晶或其他多晶的混合物制備如權利要求1或2所述的酒石酸阿福特羅晶型D的方法，其特征在于其包括以下步驟：

a)在60～70℃下，將酒石酸阿福特羅與溶劑混合形成混合物，所述的溶劑選自醇、水及其混合物；

b)將步驟(a)得到的混合物冷卻至50～55℃；

c)將乙腈加入步驟(b)得到的混合物中直到得到懸浮液；

d)在攪拌條件下，將步驟(c)得到的懸浮液冷卻至10～30℃，得到固體；

e)收集步驟(d)得到的晶體，并且在溫度為50～90℃、壓強為0.75～40mmHg的減壓條件下，干燥所述的晶體，得到酒石酸阿福特羅晶型D；

其中，當步驟(a)中所用的溶劑為醇和水的混合物時，醇和水的比例為1:1～1:9。