[發明專利]包含分泌-樣免疫球蛋白的組合物

在審

• 申請號: 201380013073.8
• 申請日: 2013-03-08
• 公開（公告）號: CN104254542A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發明（設計）人: B·科瑟斯;S·隆蓋特;M·勒切爾;S·梅斯舍爾;A·祖爾舍爾
• 申請（專利權）人: 瑞士杰特貝林生物制品有限公司
• 主分類號: C07K16/06
• 分類號: C07K16/06;C07K14/435;A61K39/395;A61P31/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

【技術領域】

本發明涉及制備包含分泌-樣免疫球蛋白，尤其是分泌-樣IgA和/或分泌-樣IgM的組合物的方法，及可由該方法獲得的組合物。

【背景技術】

IgA是在人血漿中在IgG之后第2最豐富的Ig類，其在血漿中以0.88～4.10g/L存在。有2種IgA亞類，IgA1和IgA2(圖1)(Zuercher?AW等人，Plasma?derived?immunoglobulins.Principles?of?Immunopharmacology.3rd?ed.2011：p.271-301)，它們不同在于，它們的連接重和輕鏈的二硫鍵，以及它們的由于分子的鉸鏈區中的顯著差異而致的抗原性多樣性。2種亞類的糖基化模式不同：兩種亞類的重鏈是N-糖基化的；相反，由于IgA2的截短的鉸鏈區，O-糖基化見于IgA1但不IgA2。

人IgA見于2種主要形式：在血/血漿中循環，或分泌到粘膜表面。在血漿中，IgA是主要作為單體存在(80～90％)，及由骨髓漿細胞產生；血漿中的主要亞類是IgA1。

術語多聚體IgA(pIgA)描述由接合(J)鏈在它們的“尾部”共價接合的二聚，偶爾四聚體IgA(圖1)。

IgM分子占總血清Ig含量的10％。它們被主要限制在血管內庫，且是初次，抗原-特異性，體液免疫應答的部分；系統發生地和個體發生地，它們是最早的抗體(Ab)分子。IgM主要作為由J鏈接合的及排列為平面結構的五聚體存在；偶爾，IgM也可見于缺少J鏈的六聚體形式(Zuercher?AW等人，Plasma?derived?immunoglobulins.Principles?of?Immunopharmacology.3rd?ed.2011:p.271-301)。

消化道，呼吸道和泌尿生殖道，以及外分泌腺管的粘膜表面下襯有形成分隔身體的內部隔室與外部環境的緊密屏障的上皮細胞層。在人中，這些巨大表面覆蓋400m²，永久暴露于外源病原體的面積(Corthésy,B.(2010)Future?Microbiol.5:817-829)。先天性和誘導性細胞和分子機理的組合確保保護免于微生物定居和進入/侵入。在健康個體中，分泌性IgA(SIgA)是在粘膜表面的腔側上實現免疫排除功能的最豐富的抗體(Ab)(Macpherson,A.J.et?al.(2008)Mucosal?Immunol.1:11-22)，然而在IgA-缺陷型患者中，分泌性IgM?Ab取而代之。SIgA由腸固有層，上呼吸道或尿-生殖道的粘膜漿細胞合成。SIgA由pIgA二聚體，及大致75kDa的高度糖基化的分泌組分(SC)(圖1)組成；類似地，與SC結合的五聚體的、含有J鏈的IgM構成SIgM。SC表示聚合物Ig受體(pIgR)的細胞外部分。pIgA或五聚體IgM自產生位點到粘膜表面的跨上皮運輸需要pIgR，其中pIgR-pIgA/pIgR-IgM復合物由酶促切割轉化為SIgA/SIgM(Zuercher?AW等人，Plasma?derived?immunoglobulins.Principles?of?Immunopharmacology.3rd?ed.2011:p.1-31)。與SC結合保護IgA或IgM免于蛋白水解降解。SIgA是漿液粘液性分泌諸如唾液，氣管-支氣管分泌，初乳，乳，淚，腸分泌和尿-生殖分泌中的主要Ig。其是在粘膜襯(由此在人身體中)產生的最顯著的Ig；大致3～5g的SIgA每天分泌進腸腔。由此，SIgA對于免疫排除及對于維持上皮完整性是必要的。SIgM以更低水平存在，但與SIgA實現相同的免疫排除功能。