[發明專利]具有治療活性的氨基亞甲基吡唑啉酮

有效

• 申請號: 201380012931.7
• 申請日: 2013-03-05
• 公開（公告）號: CN104245694B
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 奧諾·霍伊萬;雅各布斯·安東紐斯·沙爾肯;亨德里克·恩格爾貝爾特斯·維特爾;丹尼斯·帕特里克·彼得;彼得魯斯·埃曼努埃爾·瑪麗·馬斯;約翰娜·海因里希·蒂胡伊斯;斯瑞克·德倫伯格;南達·伊麗莎白·施普倫科爾斯;鄧少霞
• 申請（專利權）人: 特殊化合物服務有限公司;天主教大學基金會
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D417/14;A61K31/4184;A61K31/428;A61K31/4439;A61K31/4436;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司11219
• 代理人: 吳潤芝,郭國清

技術領域

本發明屬于惡性上皮腫瘤(carcinoma)的藥物治療領域，尤其是通過使用具有氨基亞甲基吡唑啉酮核結構的化合物進行藥物治療。

背景技術

惡性上皮腫瘤是源自于上皮組織的癌(cancer)，包含最危險類型的癌。胃、膀胱和食管癌是上皮起源的惡性上皮腫瘤的實例。腺組織通常是上皮起源的，因此乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌也屬于來自于上皮起源的癌癥類。

如果惡性上皮腫瘤被早期診斷并且仍然位于局部，則該疾病可以通過手術、使用或不使用(新)輔助療法的放射治療而治愈，并且存活機會高(>90％)。然而，在早期階段，癌可能緩慢生長并可能保持局部封閉許多年而不引起明顯癥狀。在這方面，眾所周知的是前列腺癌。因此，這種類型的癌癥在癌細胞已擴散到前列腺之外進入周圍組織(局部擴散)或最終通過血流或淋巴擴散遷移(轉移)到身體的其它區域中之前，通常未被確診。

上皮癌的漸進性生長和侵襲轉移涉及多步驟過程。由于缺乏氧和其它必需營養物，腫瘤可能通常不生長到超過特定尺寸。然而，腫瘤通過分泌誘導毛細血管生長至腫瘤中以供應營養物的多種生長因子來誘導血管生長，允許腫瘤擴大。這種生理過程被稱為血管新生(angiogenesis)。血管新生在生長和發育中，例如在傷口愈合中是正常和重要的過程，但也是腫瘤從小的無害細胞簇向惡性上皮腫瘤的腫瘤轉變的基礎步驟。腫瘤的擴散或轉移也需要血管新生。單個癌細胞可以從已建立的實體腫瘤脫離，進入血管并被運載到遠處的位置，在那里它們可以植入并開始生長繼發腫瘤。這種向其它組織的擴散(轉移)包括通過間充質細胞侵襲身體的其它部分。癌細胞的侵襲和擴散由上皮-間質轉變(EMT)決定。在向其它組織擴散之前，上皮細胞向間充質細胞轉變，被稱為上皮-間質轉變(EMT)。由此，初始癌細胞獲得間質、成纖維細胞樣性質，并顯示出減小的細胞間粘附和增加的移動性，使初始癌細胞具有侵襲和轉移性質。其中間質向上皮轉變(MET)的逆轉(reverse)過程，在其它位置處產生新的繼發腫瘤。當被診斷為其中癌細胞已擴散或轉移的攻擊形式的癌癥時，許多患者死亡。

重要的是通過提供能夠干擾細胞轉移的化合物，更特別的是能夠逆轉EMT或干擾EMT過程的化合物，來提高藥物治療的效能。

可以獲得惡性上皮腫瘤的一些治療選項，但是它們有限地成功并且不提供永久治愈。對于前列腺癌或乳腺癌內分泌療法、也稱為激素剝奪(hormone deprivation)療法來說，已被長期當作控制贅生物(neoplasm)的主要抑制療法。目的是限制身體的激素產生。然而，目前的內分泌療法不治愈前列腺癌或乳腺癌。此外，已清楚，變得對目前可用的內分泌療法無響應(有抗性)的癌細胞的擴張性生長是不可避免的。此外，已發現，在大多數晚期癌癥中，激素受體介導的信號傳導途徑仍然有活性，即使在極低的激素水平下也是如此。在這個階段，癌癥不再可以用可利用的療法進行治療，并且通常導致發展成致死疾病。