[發明專利]二氫喹唑啉衍生物的鈉鹽和鈣鹽及其作為抗病毒劑的用途

有效

• 申請號: 201380011794.5
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN104144917B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 阿爾方斯·古朗恩貝格;馬蒂亞斯·貝爾韋;比爾吉特·凱爾;埃德溫·阿雷特;克斯廷·保勒斯;維爾弗里德·施瓦布
• 申請（專利權）人: 艾庫里斯有限及兩合公司
• 主分類號: C07D239/84
• 分類號: C07D239/84;A61K31/517;A61P31/22
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司11219
• 代理人: 郭國清,穆德駿

1.一種{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鹽的水合物，其選自{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽的2.5水合物、{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽的3.5水合物和{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈉鹽的3水合物，

其特征在于，在X-射線粉末衍射圖(XRD)中，

所述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽的2.5水合物在6.1°、9.2°和15.5°的2θ處顯示出特征峰，

所述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽的3.5水合物在6.2°、12.4°和22.4°的2θ處顯示出特征峰，

所述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈉鹽的3水合物在6.2°、20.9°和22.4°的2θ處顯示出特征峰。

2.根據權利要求1所述的鹽的水合物，其特征在于所述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽的2.5水合物在X-射線粉末衍射圖(XRD)中顯示的峰是：

3.根據權利要求1所述的鹽的水合物，其特征在于所述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽的3.5水合物在X-射線粉末衍射圖(XRD)中顯示的峰是：

4.根據權利要求1所述的鹽的水合物，其特征在于所述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈉鹽的3水合物在X-射線粉末衍射圖(XRD)中顯示的峰是：

5.一種用于生產根據權利要求1至4中的任一項所述的鹽的水合物的方法，所述方法使用下列步驟：

a.)將{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸或其水合物溶解在至少一種(C₁-C₄)二烷基醚與至少一種(C₁-C₄)醇的混合物中，

b.)向在步驟a.)中獲得的溶液加入NaOH或Ca(OH)₂，

c.)從在步驟b.)中獲得的溶液中除去一部分溶劑，以引發所述鹽或鹽的水合物的結晶，

d.)分離在步驟c.)中獲得的結晶出來的鹽或其水合物，和

f.)將在步驟d.)中獲得的鹽或水合物干燥。

6.根據權利要求5所述的方法，其中在步驟a.)中在加熱下進行溶解。

7.根據權利要求5所述的方法，其中在步驟c.)中用適合的種晶接種。

8.根據權利要求5所述的方法，其中在步驟d.)之后還包括如下的步驟e.)和f.)：

e.)將在步驟d.)中獲得的鹽或水合物在適合的溶劑中攪拌，以獲得所需水合物，和

f.)將在步驟e.)中獲得的水合物干燥。