[發(fā)明專利]重編程效應(yīng)蛋白相互作用以糾正癌癥中的表觀遺傳缺陷

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380011304.1
• 申請(qǐng)日: 2013-02-27
• 公開（公告）號(hào): CN104136020B
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史蒂文·J·M·瓊斯;奧萊克桑德爾·雅克文克;西爾維婭·索伊尼;皮埃爾·尤敏·鐘;安江虹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 不列顛哥倫比亞癌癥局分支機(jī)構(gòu)
• 主分類號(hào): A61K31/135
• 分類號(hào): A61K31/135;A61K31/10;A61K31/167;A61K31/245;A61K31/36;A61K31/407;A61K31/5375;A61P35/00;G01N33/53;G01N33/68
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

1.鑒定重編程組蛋白標(biāo)記閱讀器蛋白與非同源靶組蛋白尾標(biāo)記的結(jié)合的候選化合物的方法，所述方法包括：

(a)計(jì)算地產(chǎn)生與非同源靶組蛋白尾標(biāo)記復(fù)合的閱讀器蛋白激活位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)模型，所述結(jié)構(gòu)模型基于與閱讀器蛋白的同源組蛋白尾標(biāo)記復(fù)合的閱讀器蛋白的激活位點(diǎn)的計(jì)算模型；

(b)產(chǎn)生提供與所述非同源靶組蛋白尾標(biāo)記和閱讀器蛋白激活位點(diǎn)形成穩(wěn)定三體重編程復(fù)合體所需的一種或多種功能特性的探針結(jié)構(gòu)；以及

(c)篩選候選化合物以鑒定與激活位點(diǎn)和靶組蛋白尾標(biāo)記中的殘基在一起的那些化合物，基本上重現(xiàn)參與形成所述穩(wěn)定三體重編程復(fù)合體的一種或多種功能特性。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中產(chǎn)生探針結(jié)構(gòu)包括進(jìn)行激活位點(diǎn)中一系列探針結(jié)構(gòu)與靶組蛋白尾標(biāo)記之間的交互式分子動(dòng)力學(xué)模擬，從而鑒定提供了在探針結(jié)構(gòu)、激活位點(diǎn)和非同源靶組蛋白尾標(biāo)記中的殘基之間的穩(wěn)定復(fù)合體的優(yōu)選探針結(jié)構(gòu)。

3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中篩選候選化合物包括基于穩(wěn)定三體重編程復(fù)合體錨定具有典型蛋白結(jié)構(gòu)的候選化合物。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中篩選候選化合物包括分子動(dòng)力學(xué)模擬、硅片錨定方法、結(jié)構(gòu)相似性搜索、或以上的組合。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述靶組蛋白尾標(biāo)記和所述同源組蛋白尾標(biāo)記為甲基化的賴氨酸標(biāo)記。

6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述同源組蛋白尾標(biāo)記為三甲基化的賴氨酸并且所述靶組蛋白尾標(biāo)記為雙-、單-或未甲基化的賴氨酸。

7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述一種或多種功能特性包括由激活位點(diǎn)中3個(gè)或更多個(gè)芳族殘基形成的芳族籠。

8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述一種或多種功能特性還包括氫鍵。

9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述同源組蛋白尾標(biāo)記為三甲基化的賴氨酸并且所述靶組蛋白尾標(biāo)記為雙-、單-或未甲基化的賴氨酸，并且其中所述探針結(jié)構(gòu)包含氫受體。

10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述探針結(jié)構(gòu)還包含6元脂族或芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。

11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述候選化合物選自虛擬小分子文庫。

12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組蛋白標(biāo)記閱讀器蛋白為CBX2或BPTF。

13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟(c)中所鑒定的候選化合物為用于治療表征為增加的EZH2甲基化活性的癌癥或表征為降低的MLL2甲基化活性的癌癥的候選物。

14.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括以一種或多種體外測(cè)定測(cè)試步驟(c)中所鑒定的候選化合物，從而評(píng)價(jià)閱讀器蛋白與靶組蛋白尾標(biāo)記之間的結(jié)合的調(diào)控。