[發明專利]用于耳蝸內遞送治療劑以治療耳部病癥的固體藥物植入物

有效

• 申請號: 201380011205.3
• 申請日: 2013-02-27
• 公開（公告）號: CN104159635B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: W·H·斯萊特里;T·史密斯;E·皮爾斯托夫;M·鮑姆
• 申請（專利權）人: 奧雷制藥有限公司
• 主分類號: A61M31/00
• 分類號: A61M31/00
• 代理公司: 北京市浩天知識產權代理事務所(普通合伙) 11276
• 代理人: 劉云貴

本發明提供用于治療耳部疾病和病狀的藥物制劑、裝置、系統以及方法。在各個具體實施方式中，所述制劑、裝置、系統以及方法可緩釋藥物以治療或預防聽力損失、感染以及耳蝸和內耳的其它病理病狀。

技術領域

本發明涉及藥物、藥物遞送裝置、緩釋方法領域，以及用于治療聽力損失、感染以及耳蝸和內耳的其它病理學病狀的方法的領域。

背景技術

本文中的所有出版物均以引用方式并入本文，其引用的程度就如同將每個單獨的出版物或專利申請具體地和單獨地通過引用方式并入本文一般。以下描述包括可適用于理解本發明的信息。這并不承認本文提供的任何信息都是先前技術或與目前要求保護的本發明有關，或并不承認明確或含蓄引用的任何出版物是先前技術。

1.神經性聽力損失

神經性聽力損失(SNHL)是一個主要的醫學問題，超過三千兩百萬美國人深受聽力損失的影響。聽力損失的最常見形式是老年性耳聾或年齡相關聽力損失，而聽力損失的其它病因包括噪音暴露(聲創傷或物理創傷)、遺傳易感性、病毒和細菌感染、耳毒性藥劑、美尼爾氏病(Meniere’s disease)、自身免疫性疾病以及自發性病因。

2.化學誘導的聽力損失

聽力損失困擾著美國超過百分之十的人口。聽力損失的病因包括大的噪音、老齡化、感染以及耳毒性化學品。外周聽覺系統受損是大多數這類聽力缺陷的原因。具體來說，毛細胞和螺旋神經節中的初級傳入神經元(其可將毛細胞的聽覺信號轉換到大腦)的破壞已被認為是聽力損失的主要病因。

外周聽覺系統包括聽覺感受器、科爾蒂器官(organ of Corti)中的毛細胞以及初級聽覺神經元(耳蝸內的螺旋神經節神經元)。螺旋神經節神經元 (“SGN”)是通過耳蝸神經將信號從外周聽覺感受器、科爾蒂器官中的毛細胞傳送至大腦的初級傳入聽覺神經元。第八神經將螺旋神經節中的初級聽覺神經元連接至腦干。所述第八神經還連接前庭神經節神經元(“VGN”)，所述前庭神經節神經元是負責平衡的初級傳入感覺神經元，并且將信號從內耳的橢圓囊、球囊以及壺腹傳送至大腦。

前庭系統和聽覺系統具有許多共同特征，包括毛細胞的外周神經分布和腦干核的中央突(central projection)。這兩個系統都對耳毒素敏感，所述耳毒素包括治療藥物、抗腫瘤藥、食品或藥品中的污染物以及環境和工業污染物。耳毒性藥物包括非甾體抗炎藥如乙酰水楊酸和雙氯芬酸，廣泛使用的化學治療劑順鉑及其類似物，通常使用的氨基糖苷類抗生素例如慶大霉素，某些大環內酯類抗生素(L.She等，1999，《美國保健系統藥物雜志》，56:380-383)，糖肽抗生素如萬古霉素，奎寧及其類似物，水楊酸鹽及其類似物以及髓袢利尿藥。

水楊酸鹽，如阿司匹林，因其抗炎、鎮痛、解熱以及抗血栓作用而被長期使用。不幸的是，水楊酸鹽具有耳毒性副作用。它們經常導致耳鳴(“耳朵中的振鈴聲”)和暫時性聽力損失，并且如果長時間高劑量使用，聽力損傷可能會成為持續性的且不可逆的(J.A.Brien，1993，《藥物安全性》，9:143-148)。

這些藥物對聽覺細胞和螺旋神經節神經元產生的毒性效應往往是其治療有效性的限制因素。例如，氨基糖苷類抗生素(慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素(tobramycins)等)是有效抵抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌以及抗酸細菌的廣譜抗菌劑。氨基糖苷類抗生素經常與可提供協同效應的β內酰胺結合，主要用于治療由革蘭氏陰性菌引起的感染。使用氨基糖苷類抗生素的優點包括相對于其它抗生素來說的低發病率的艱難梭菌(Clostridium difficile)腹瀉以及低風險的過敏反應。然而，已知氨基糖苷類抗生素顯示出嚴重的耳毒性，尤其是在較高(且更有效)劑量的情況下。例如，在每天接受1 克鏈霉素，持續60-120天的患者中，25％的患者顯示出一些前庭損傷，而每天2克鏈霉素，發病率上升至75％，并且一些患者遭受到了永久損害(參見美國專利號5,059,591)。為此，盡管氨基糖苷類具有許多優點，但醫師們很少將其選作一線治療。