[發明專利]達比加群酯甲磺酸鹽的固體形式以及它們的制備方法

無效

• 申請號: 201380010421.6
• 申請日: 2013-02-21
• 公開（公告）號: CN104169270A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 馬蒂·巴特拉桑馬蒂;羅莎·瑪利亞·伊斯皮諾薩費勒;瑪利亞·德爾·皮拉·路珀羅斯;斯蒂芬·本尼迪克特·大衛·溫特;西爾維亞·唐尼茨加西亞
• 申請（專利權）人: 埃斯特維化學股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

1.達比加群酯甲磺酸鹽的晶型A，其特征在于具有包括在4.4、8.9、9.8、12.3、17.8、18.4、19.2、19.7、21.4、23.4、27.3、28.2±0.1度2θ處的特征峰的X-射線衍射圖，其以采用Cu?Kα射線()的X-射線衍射儀測定。

2.藥物組合物，其包含有效量的如權利要求1所定義的達比加群酯甲磺酸鹽的晶型A，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。

3.制備如權利要求1所定義的達比加群酯甲磺酸鹽的晶型A的方法，其包括：

a)提供在有機溶劑中的達比加群酯甲磺酸鹽的溶液；

b)任選地加入達比加群酯甲磺酸鹽晶型A晶種；以及

c)從所述反應介質中分離所述達比加群酯甲磺酸鹽的晶型A。

4.根據權利要求3所述的方法，其中步驟a)在包括在0℃和所述溶劑的回流溫度之間的溫度下，在選自乙醇、n-丁醇和乙腈的有機溶劑中進行。

5.制備如權利要求1所定義的達比加群酯甲磺酸鹽的晶型A的方法，其包括：

a)提供在有機溶劑中的達比加群酯甲磺酸鹽的懸浮液，所述達比加群酯甲磺酸鹽為純的固體形式或固體形式的混合物；

b)任選地加入達比加群酯甲磺酸鹽晶型A晶種；以及

c)從所述反應介質中分離所述達比加群酯甲磺酸鹽的晶型A。

6.根據權利要求5所述的方法，其中步驟a)在包括在0℃和所述溶劑的回流溫度之間的溫度下，在選自異丙醇、乙腈、丙酮和2-丁酮的有機溶劑中進行。

7.達比加群酯甲磺酸鹽的無定形形式。

8.根據權利要求7所述的達比加群酯甲磺酸鹽的無定形形式，其特征在于具有如圖3所示的X-射線衍射圖。

9.藥物組合物，其包含有效量的根據權利要求7至8中任一項所述的達比加群酯甲磺酸鹽的無定形形式，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。

10.制備如權利要求7至8中任一項所定義的達比加群酯甲磺酸鹽的無定形形式的方法，其包括：

a)提供在水或叔丁醇中的達比加群酯甲磺酸鹽的溶液；以及

b)冷凍干燥所述溶液。

11.制備如權利要求7至8中任一項所定義的達比加群酯甲磺酸鹽的無定形形式的方法，其包括：

a)提供在甲醇中的達比加群酯甲磺酸鹽的溶液；以及

b)將溶液蒸發至干燥。

12.根據權利要求11所述的方法，其中步驟b)在真空下進行。

13.達比加群酯堿的晶型A，其特征在于具有包括在7.6、10.5、11.7、13.2、13.5、15.3、16.8、17.6、18.3、21.0、22.6、22.9、23.8、25.5、25.8、26.5、27.7±0.1度2θ處的特征峰的X-射線衍射圖，其以采用Cu?Kα射線()的X-射線衍射儀測定。

14.制備如權利要求13所定義的達比加群酯堿的晶型A的方法，其包括：

a)提供在包括在40℃和所述溶劑的回流溫度之間的溫度下在甲基叔丁基醚中的達比加群酯堿的溶液；以及

b)分離所述達比加群酯堿的晶型A。