[發明專利]與胰島素受體族反應抗體結合性能調節劑之識別

有效

• 申請號: 201380010208.5
• 申請日: 2013-02-25
• 公開（公告）號: CN104126122B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發明（設計）人: 魯茲·舒姆伯格;沃德摩·明尼克;斯勒曼·卡拉什
• 申請（專利權）人: 魯茲·舒姆伯格
• 主分類號: G01N33/564
• 分類號: G01N33/564
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所12201
• 代理人: 葉青

簡述：

本發明涉及一種方法和試劑盒，用以與一種或多種胰島素族受體反應的抗體結合性能調節劑的識別，以及抗體檢測方法。

發明背景：

胰島素受體家族(IRF)主要含四種與胰島素和/或IGF-1以不同的親和力結合的受體：胰島素受體(IR)，IGF1受體(IGF1R)和IGF2受體(IGF2R)，和胰島素-IGF1混合受體(IIHR)。另一個孤立成員是胰島素受體相關受體(IRRR)。

上述受體中，IR，IGF1R，IIHR和IRRR屬于配體活化的酪氨酸激酶受體，而IGF2R是具有大的細胞外結構域的跨膜單體，沒有內信源能力。

IR和IGF1R在細胞表面表達為兩個相同單體組成的同源二聚體，或者為包含兩個不同受體單體的異二聚體(例如，胰島素-IGF1混合受體(IIHR))。IIHR廣泛分布在各種哺乳動物組織內。他們對于配體誘導的酪氨酸磷酸化的信號的行為與IGF1R類似。

IGF1R和IR受體都含有兩個α和兩個β糖基化亞基，其中兩個跨膜α-β鏈一起形成二硫鍵鏈異四聚體(β-α-α-β)。該受體有一個胞外配體結合域，一個跨膜結構域和表現出酪氨酸激酶活性的胞質結構域。胞外結構域包含整個α亞基和β亞基的N末端的一部分，而胞內部分的β亞基含有酪氨酸激酶(TK)結構域。雖然在結構上相似，IGF1R和IR服務于不同的生理功能。IR主要參與代謝功能，而IGF1R調節生長和分化。但是，與受體結合時，它們的配體胰島素和IGF-1可誘導有絲分裂和代謝兩種作用方式。

由于IRF族成員的結構特點，胰島素配體不僅結合IR，還能結合IGF1R和IIHR；IGF-1配體不僅結合IGF1R，還能結合IR，IIHR和IGF2R；IGF-2配體不僅結合IGF2R，還能結合IR，IIHR和IGF1R。

已知自身抗體在自體免疫紊亂的產生中起重要作用，例如，受試者存在對IR的自身抗體則表明糖尿病發病(B型胰島素抵抗)。

針對IGF1R的非內源性抗體目前正在開發中，以提供新穎的癌癥治療方法。例如，針對IGF1R的治療性單克隆抗體，輝瑞公司的候選藥物figitumumab，和默克公司的dalatozumab，目前正在研究其對不同類型癌癥的治療作用。又例如，專利申請WO2002/053596A，WO2004/083248A，WO2005/016967A，WO2005/016970A，US?2005/0249730，US2005/0084906，WO2005/052005A，WO2005/058967A，WO2005/094376A，WO2006/008639A，WO2006/013472A和WO2008/077546等---均涉及IGF1R抗體治療癌癥的手段。

與IRF族受體成員結合的自身抗體的產生機制和作用尚未完全清楚，需要進一步調查才能成功用于診斷，預防和治療自身免疫性疾病(例如，胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，彌漫性毒性甲狀腺腫)，肥胖癥，神經性疾病，生長障礙，癌癥的生成和發展(包括乳腺癌，結腸癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌)，和其它細胞增殖性疾病及其他疾病或功能障礙。例如，已經報道了包括I型和II型糖尿病，老年癡呆，和癌癥等疾病中的IR信源功能失調現象。

更專門的、更靈敏的檢測方法可以幫助深入了解這些復雜的機理，并成為這方面診斷和研究的有價值的工具，例如，允許判別健康個體和逐漸功能障礙者不同的生理狀態。特別是，對IRF族自身抗體的血清測定標記對早期診斷或鑒別，對預防和/或治療任何上述的自身免疫性疾病大有益處。

本發明的改進是可以識別與IRF族成員，和影響或觸發受體活性的抗體反應的調節劑(即激活劑，抑制劑，或稱影響或觸發分子)，因此適合作為藥學有效化合物用于診斷、預防和/或治療與IRF族成員有關的疾病。

W.Minich等已經演示了穩定轉染HEK293細胞，重組人體IGF1R-螢光素酶融合蛋白的表達(《甲亢病人發光免疫沉淀分析檢測對類胰島素生長因子-1的自身抗體》。ITC會議墻報發表，2010年巴黎)，表明如何用免疫沉淀分析(IPA)對甲亢患者的血清樣本進行IGF1R自身抗體的定量分析。