[發(fā)明專利]止血傷口敷料

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380007527.0
• 申請(qǐng)日: 2013-02-01
• 公開（公告）號(hào): CN104114198B
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 格雷格·沃克;薩拉·瑪格麗特·米德爾頓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈莫斯塔蒂斯有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/00
• 分類號(hào): A61K38/00;A61L26/00;A61F13/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本發(fā)明描述了止血傷口敷料。所述敷料包含非膠體多孔敷料材料和固定到所述非膠體多孔敷料材料的多個(gè)纖維蛋白原結(jié)合肽，其中每個(gè)纖維蛋白原結(jié)合肽包含：在所述肽氨基末端的氨基酸序列Gly?Pro?Arg?Xaa(SEQ ID NO：1)，其中Xaa為除Val以外的任何氨基酸，優(yōu)選為Pro、Sar或Leu；或在所述肽氨基末端的氨基酸序列Gly?His?Arg?Xaa(SEQ ID NO：2)，其中Xaa為除Pro以外的任何氨基酸。所述敷料能夠加速止血，不需要酶活性。具體而言，所述敷料不依賴于外源性凝血酶的作用，并且可在室溫下長期儲(chǔ)存于溶液中。本發(fā)明還描述了制備所述敷料的方法和所述敷料控制出血的用途。

本發(fā)明涉及止血傷口敷料、用于形成止血傷口敷料的試劑盒和止血?jiǎng)⒅苽渌龇罅系姆椒ê退龇罅峡刂瞥鲅绕涫抢缈稍谕饪茖?shí)踐中發(fā)生的幾種出血的用途。

手術(shù)過程中使用的幾種局部止血?jiǎng)┠壳翱捎谩Ｎ招悦髂z海綿，例如Gelfoam，由豬明膠制成。Gelfoam可吸收超過其重量40倍的血液并且擴(kuò)大到其初始體積的約200％。海綿表面通過凝血級(jí)聯(lián)的接觸活化途徑引起血小板活化。替代性明膠性產(chǎn)品Floseal包括已經(jīng)交聯(lián)的明膠顆粒，以致它們不會(huì)膨脹到與Gelfoam幾乎相同的程度。

氧化纖維素片，例如Surgicel，源自α-纖維素并且在凝血級(jí)聯(lián)的接觸活化途徑中與Gelfoam同時(shí)作用。血液飽和時(shí)，所述片迅速膨脹成凝膠狀物質(zhì)。微纖維膠原，例如Avitene，使用源自牛皮的膠原。其呈粉末或片形式。其與血液表面緊緊結(jié)合并且引起極小膨脹。其引起接觸活化，但是也直接活化血小板。

局部止血?jiǎng)┏３＿B同由纖維蛋白原生成纖維蛋白并促進(jìn)血小板活化的凝血酶一起使用，從而加速血液凝固。使用純化牛或人凝血酶或重組人凝血酶。然而，牛凝血酶受牛抗原，尤其是牛因子V污染。對(duì)這種抗原產(chǎn)生的抗體可與人因子V交叉反應(yīng)并導(dǎo)致致命性出血，并且在一些情況下，導(dǎo)致過敏反應(yīng)和死亡。為了將這些風(fēng)險(xiǎn)減到最低，已經(jīng)從供體的混合血漿分離出人凝血酶，但是有傳播血源性病原體，尤其是病毒的可能。最近，已經(jīng)研發(fā)了一種重組人凝血酶并且經(jīng)FDA批準(zhǔn)使用。其具有最低抗原性的優(yōu)勢并且不帶病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)。然而，其使用經(jīng)基因改良的中國倉鼠卵巢細(xì)胞系制成，所以生產(chǎn)相對(duì)昂貴。

純化牛和重組人凝血酶制劑在室溫下呈粉末儲(chǔ)存，使用之前必須用鹽水復(fù)水為溶液。經(jīng)FDA-批準(zhǔn)的純化人凝血酶呈溶液包裝，但是在室溫下這只可儲(chǔ)存長達(dá)24小時(shí)；長期儲(chǔ)存需要冷凍(Lew和Weaver，Biologics：Targets&Therapy 2008：2(4)593-599)。

使用凝血酶的另一缺點(diǎn)是酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白需要時(shí)間，所以在加速血液凝固之前稍有延遲。

因此，需要提供可迅速有效地終止嚴(yán)重出血，并且克服以上使用凝血酶的一種或多種缺點(diǎn)的局部止血?jiǎng)?/p>

根據(jù)本發(fā)明，提供了一種止血傷口敷料，其包含非膠體多孔敷料材料和固定到所述非膠體多孔敷料材料的多個(gè)纖維蛋白原結(jié)合肽，其中每個(gè)纖維蛋白原結(jié)合肽包含：在所述肽氨基末端的氨基酸序列Gly-Pro-Arg-Xaa(SEQ ID NO：1)，其中Xaa為除Val以外的任何氨基酸，優(yōu)選為Pro、Sar或Leu；或在所述肽氨基末端的氨基酸序列Gly-His-Arg-Xaa(SEQID NO：2)，其中Xaa為除Pro以外的任何氨基酸。

纖維蛋白原包含兩個(gè)各自可與纖維蛋白原結(jié)合肽結(jié)合的末端結(jié)構(gòu)域(D-結(jié)構(gòu)域)。例如在血漿或血液中，纖維蛋白原接觸所述肽時(shí)，形成包含纖維蛋白原結(jié)合肽和纖維蛋白原，具有纖維蛋白凝塊特征的共聚物。因此本發(fā)明的止血傷口敷料中纖維蛋白原結(jié)合肽的存在加速止血。

已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的止血傷口敷料具有比浸在凝血酶中的常規(guī)明膠襯墊明顯更好的止血性。

本發(fā)明的止血傷口敷料不依賴于外源性凝血酶的作用。纖維蛋白原結(jié)合肽可經(jīng)合成制備，所以抗原性最低，不帶病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)，可比在哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中表達(dá)的重組蛋白質(zhì)更便宜地制備，并且可在室溫下長期儲(chǔ)存于溶液中。