[發明專利]細胞凋亡信號調節激酶抑制劑

有效

• 申請號: 201380006957.0
• 申請日: 2013-01-24
• 公開（公告）號: CN104080771B
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: 格雷戈里·諾特
• 申請（專利權）人: 吉利德科學公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;C07D401/04;C07D401/14;A61K31/4436;A61K31/4164;A61P31/12
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

本發明涉及一種如通式(I)所示的化合物；該化合物具有細胞凋亡信號調節激酶(“ASK1”)抑制活性，因此可用于對腎病、糖尿病性腎病和腎臟纖維化等疾病的治療。

技術領域

本發明涉及一種用于治療ASK1-介導的疾病的新型化合物。本發明還涉及制備該化合物的中間體和含有所述新型化合物的藥物組合物。

背景技術

細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)是促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(“MAP3K”)家族的成員，該MAP3K家族激活c-Jun氨基末端蛋白激酶(“JNK”)和p38MAP激酶(Ichijo，H.，Nishida，E.，e，K.，Dijke，P.T.，Saitoh，M.，Moriguchi，T.，Matsumoto，K.，Miyazono，K.，and Gotoh，Y.(1997)Science，275，90-94)。

ASK1可以被各種刺激激活，包括氧化壓力、活性氧類(ROS)、LPS、TNF-a、FasL、ER壓力和細胞內鈣濃度升高(Hattori，K.，Naguro，I.，Runchel，C，and Ichijo，H.(2009)CellComm.Signal.7:1-10；Takeda，K.，Noguchi，T.，Naguro，I.，and Ichijo，H.(2007)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48:1-8.27；Nagai，H.，Noguchi，T.，Takeda，K.，andIchijo，I.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40:1-6)。

ASK1蛋白的磷酸化可以導致細胞凋亡或其他細胞反應，取決于細胞類型。據報告，ASK1的激活和信號傳遞在許多疾病中都扮演了重要角色，包括神經變性疾病、心血管疾病、炎癥、自體免疫性疾病和新陳代謝紊亂。此外，ASK1還涉及到介導心臟、大腦和腎臟局部缺血和再灌注后的器官損傷(Watanabe et al.(2005)BBRC333，562-567；Zhang et al，(2003)Life Sci 74-37-43；Terada et al.(2007)BBRC364:1043-49)。

據報告，ROS與腎臟內炎性細胞因子的生成增加、纖維化、細胞凋亡和細胞壞死有關(Singh DK，Winocour P，Farrington K.Oxidative stress in early diabeticnephropathy:fueling the fire.Nat Rev Endocrinol2011Mar；7(3):176-184；BrownleeM.Biochemistry and molecular cell biology of diabeticcomplications.Nature2001Dec13；414(6865):813-820；Mimura I，Nangaku M.Thesuffocating kidney:tubulointerstitial hypoxia in end-stage renal disease.NatRev Nephrol2010Nov；6(11):667-678)。

此外，氧化壓力促進糖基化終產物(AGEs)的形成，AGEs導致進一步腎損傷和ROS生成(Hung KY，et al.N-acetylcysteine-mediated antioxidation preventshyperglycemia-induced apoptosis and collagen synthesis in rat mesangialcells.Am J Nephrol2009；29(3):192-202)。

腎臟的腎小管間質纖維化是慢性腎病患者腎衰竭發展的重要預測因子(Schainuck LI，et al.Structural-functional correlations in renal disease.PartII:The correlations.Hum Pathol1970；1:631-641.)。