[實(shí)用新型]一種連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201320007335.7
• 申請日: 2013-01-08
• 公開（公告）號: CN203042961U
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫考祥;姚東剛;王濤;粱榮才;劉萬卉;張曉喜
• 申請（專利權(quán)）人: 山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號: A61J3/02
• 分類號: A61J3/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本實(shí)用新型涉及一種制備微球制劑的設(shè)備，具體涉及一種制備微球過程中降低流速對微球粒徑的影響，并減小產(chǎn)物收率損失，減少材料轉(zhuǎn)移步驟的設(shè)備。

背景技術(shù)

近幾十年來，注射用緩釋微球在醫(yī)藥領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用，此類制劑以不同降解周期的高分子材料為骨架，通過制劑工藝將生物活性成分（治療作用的化合物、疫苗等）均勻分散于骨架內(nèi)，通常形成5—250μm球體或類球體的微粒，該制劑可通過高分子材料的選擇，獲得一次給藥即具有幾個(gè)星期甚至幾個(gè)月的治療效果，明顯提高患者順應(yīng)性。緩釋微球的藥物釋放行為受粒徑和粒徑分布影響較大，藥物在體內(nèi)的釋放對治療效果有至關(guān)重要的作用，因此必須在工業(yè)生產(chǎn)上嚴(yán)格控制微球粒徑及其分布。

制備注射用緩釋微球最常采用的方法是乳化-溶劑揮發(fā)法，該法一般采用批處理的反應(yīng)罐中安裝間歇乳化設(shè)備，或單用靜態(tài)混合器、連續(xù)乳化設(shè)備等設(shè)備來實(shí)現(xiàn)。

采用批處理的反應(yīng)罐中安裝間歇乳化設(shè)備的方式制備注射用緩釋微球，通常情況下，物料（油相）在分散介質(zhì)（水相）中剪切概率較低，所制備微球粒徑分布范圍寬，同時(shí)先加入物料和后加入物料在均質(zhì)時(shí)間上的差異，也會(huì)造成所制備微球粒徑差異較大；正是由于制備的微球粒徑的分布范圍寬，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，通常進(jìn)一步采取過兩層篩的方式控制截留微球的粒徑；由于該法自身的原因，和在過篩過程中需要多次樣品轉(zhuǎn)移操作，使該法所生產(chǎn)微球的收率有大幅度下降。另外，采用間歇法生產(chǎn)緩釋微球，從小試規(guī)模到中試和（或）生產(chǎn)規(guī)模設(shè)備尺寸、形狀等巨幅變化，均導(dǎo)致小試工藝參數(shù)在產(chǎn)品放大過程中可參考性差，增加不可預(yù)測性。

單用靜態(tài)混合器的方式獲得緩釋微球，存在微球參數(shù)（粒徑等）對流速敏感的問題，油相、水相流速及油水兩相總流速均對粒徑及其分布產(chǎn)生較大影響，除控制復(fù)雜外，小試工藝參數(shù)放大到中試或生產(chǎn)規(guī)模，流速等勢必發(fā)生變化，這對中試或生產(chǎn)規(guī)模的參數(shù)摸索是不利的。

單用連續(xù)乳化設(shè)備（如管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)）實(shí)驗(yàn)證明由于沒有很好的預(yù)混過程，生產(chǎn)的微球粒徑分布范圍較寬，同時(shí)進(jìn)入設(shè)備時(shí)兩相溶液的流速對粒徑及其分布也會(huì)產(chǎn)生較大影響，小試工藝參數(shù)直接放大到中試或生產(chǎn)規(guī)模無法實(shí)現(xiàn)。

因而希望能有一種微球生產(chǎn)設(shè)備，盡可能減少油相、水相流速及油水兩相總流速對微球粒徑的影響，同時(shí)提高收率，減少樣品轉(zhuǎn)移操作，并可實(shí)現(xiàn)連續(xù)大工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，采用一種連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備解決上述技術(shù)問題，設(shè)備包括油相儲液罐1、水相儲液罐2、密封管道4、靜態(tài)混合器5和連續(xù)乳化裝置6，油相儲液罐1、水相儲液罐2分別與靜態(tài)混合器5通過密封管道4連接，靜態(tài)混合器5再與連續(xù)乳化設(shè)備6串聯(lián)密封連接；優(yōu)選進(jìn)入靜態(tài)混合器5的密封管道裝有無菌過濾裝置8。

所述連續(xù)乳化裝置6可以是管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)，管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)包含機(jī)殼、機(jī)體、至少一組“定子—轉(zhuǎn)子組”，?定轉(zhuǎn)子設(shè)計(jì)成對偶咬合，齒型密集排列；設(shè)備優(yōu)選裝有冷卻裝置，具體可以是冷卻水通道，冷卻水通道設(shè)置在機(jī)殼與機(jī)體的夾層內(nèi)，或單獨(dú)的盤繞設(shè)置在機(jī)殼外。靜態(tài)混合器5設(shè)置型號為SV型、SX型、SL型、SK型、SH型或JHF型。

管線式高剪切分散乳化均質(zhì)機(jī)是通過轉(zhuǎn)子高速平穩(wěn)的旋轉(zhuǎn)，形成高頻、強(qiáng)烈的圓周切線速度、角向速度等綜合動(dòng)能效應(yīng)；在定子的作用下，定、轉(zhuǎn)子合理狹窄的間隙中形成強(qiáng)烈、往復(fù)的液力剪切、摩擦、離心擠壓、液流碰撞等綜合效應(yīng)，物料在容器外循環(huán)往復(fù)處理或在線一次性處理完成以上工作過程，最終使不相溶或難相溶的兩相或多相迅速、均勻、細(xì)膩地完成分散、乳化、均質(zhì)、溶解等工藝過程。

本實(shí)用新型冷卻裝置用以降低混合時(shí)的溫度，使二次混合、高強(qiáng)度剪切階段所使用的設(shè)備具有優(yōu)良的冷卻效應(yīng)，形成了低溫混合的良好環(huán)境，對熱不穩(wěn)定藥物起到很好的保護(hù)作用，同時(shí)為乳化后快速冷卻乳化液創(chuàng)造了必要的條件。

優(yōu)選油相儲液罐1連接密封管道通過彎頭9進(jìn)入靜態(tài)混合器5中，減少兩相初混時(shí)，流速及壓力對混合效力的影響，混合更加均勻，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。

具體設(shè)備構(gòu)成是由油相儲液罐1、水相儲液罐2通過密封管道4并分別設(shè)置兩臺計(jì)量泵3與靜態(tài)混合器5連接，計(jì)量泵3用來精確控制油、水兩相的比例和流速，在計(jì)量泵3的驅(qū)動(dòng)力下，油、水兩相自端口流入靜態(tài)混合器5；經(jīng)固定在靜態(tài)混合器5管壁內(nèi)部的混合原件的作用下，油相在水相中初步分散，進(jìn)而流入所串聯(lián)的連續(xù)乳化設(shè)備6，在短時(shí)間內(nèi)即可進(jìn)一步均勻處理。