[發(fā)明專利]一種pH及溫度超敏感性樹枝狀大分子藥物載體三代半及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310755518.1
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN103834040B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王征;趙燕軍;劉瑞紅;曹延武;陳超;高敏
• 申請（專利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G83/00
• 分類號(hào): C08G83/00;C07D295/185;A61K47/34
• 代理公司: 天津佳盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司12002
• 代理人: 侯力

1.一種pH及溫度超敏感性樹枝狀大分子藥物載體三代半，其特征在于，載體為G3.5PAMAM-Tris-NPPOBA，即經(jīng)過修飾后末端三個(gè)羥基的3.5代聚酰胺樹枝狀大分子與末端變成羧基結(jié)構(gòu)的N-丙基哌嗪進(jìn)行健合的產(chǎn)物。?

2.權(quán)利要求1所述一種pH及溫度超敏感性樹枝狀大分子藥物載體三代半的制備方法，其特征在于，反應(yīng)過程為：經(jīng)過修飾后末端三個(gè)羥基的3.5代聚酰胺樹枝狀大分子與末端變成羧基結(jié)構(gòu)的N-丙基哌嗪進(jìn)行健合。?

3.權(quán)利要求2所述一種pH及溫度超敏感性樹枝狀大分子藥物載體三代半的制備方法，其特征在于，反應(yīng)過程為：?

將N-丙基哌嗪-4-氧代丁酸（NPPOBA）的DMSO溶液或DMF溶液與1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl）以及4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合室溫下攪拌1h，對NPPOBA進(jìn)行活化,直到溶液從無色變?yōu)榧t棕色為止活化完成；?

然后取定量G3.5PAMAM-Tris的DMSO溶液或DMF溶液（反應(yīng)摩爾比：G3.5PAMAM-Tris/NPPOBA/EDC·HCl/DMAP=1:192:192:192）于恒壓滴液漏斗中，反復(fù)三次抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，在磁力攪拌器的勻速攪拌下，G3.5PAMAM-Tris的DMSO溶液或DMF溶液緩慢滴入圓底燒瓶中，滴加完畢后取下恒壓滴液漏斗，在室溫下連續(xù)反應(yīng)72h以上；?

用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分溶劑DMSO或DMF，得到的產(chǎn)物用少量蒸餾水溶解，低于一定溫度為澄清的棕紅色溶液，高于此溫度時(shí)溶液變渾濁，將渾濁的液體用超速離心機(jī)在溫度為40℃，轉(zhuǎn)速5000rpm條件下離心，所得沉淀物用透析袋（截留分子量為3500）大量蒸餾水透析24h得到目標(biāo)產(chǎn)物。?

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述一種pH及溫度超敏感性樹枝狀大分子藥物載體三代半的制備方法，其特征在于，所述原料末端三羥基的3.5代聚酰胺樹枝狀大分子G3.5PAMAM-Tris的制備方法如下：?

以三羥甲基氨基甲烷Tris對G3.5PAMAM進(jìn)行修飾，使其末端又三個(gè)羥基。?

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種pH及溫度超敏感性樹枝狀大分子藥物載體三代半的制備方法，其特征在于，所述原料末端三羥基的3.5代聚酰胺樹枝狀大分?子G3.5PAMAM-Tris的制備方法如下：?

G3.5PAMAM、三羥甲基氨基甲烷、無水碳酸鉀按照摩爾比1:48:48投料；?

取三羥甲基氨基甲烷（Tris）和無水碳酸鉀的無水DMSO溶液或DMF溶液于冰水浴（溫度3～5℃）下的圓底燒瓶中，G3.5PAMAM溶于少量無水DMSO或無水DMF于恒壓滴液漏斗中，反復(fù)三次抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，在磁力攪拌器的勻速攪拌下，G3.5PAMAM的DMSO溶液或DMF溶液緩慢滴入圓底燒瓶中，滴加完畢后取下恒壓滴液漏斗，將反應(yīng)裝置移入恒溫油浴鍋，溫度控制在50℃，連續(xù)反應(yīng)72h；?

反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑DMSO，得到淡黃色不透明粘稠液體，將其溶于少量蒸餾水中攪拌溶解為澄清溶液，然后滴入大量丙酮中產(chǎn)生白色沉淀，棄去上清液，反復(fù)進(jìn)行三次除去水溶性雜質(zhì)，得到的產(chǎn)物加入透析袋（截留分子量為3500）透析24h后進(jìn)行冷凍干燥，得到G3.5PAMAM-Tris。?