[發(fā)明專利]一種香豆素衍生物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310754872.2
• 申請(qǐng)日: 2013-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN103896895A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李慶勇;顏繼忠;程冬萍;楚楚;李行諾;童勝強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/16
• 分類號(hào): C07D311/16
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

1.一種式（Ⅰ）所示香豆素的制備方法，其特征在于所述方法按如下步驟進(jìn)行：（1）將式（Ⅱ）所示化合物溶于有機(jī)溶劑a中，在式（Ⅲ）所示特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的作用下，于5～40℃攪拌反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入100倍體積的二氯甲烷，再將反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，去除洗滌液后用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，獲得式（Ⅳ）所示化合物；所述有機(jī)溶劑a為二氯甲烷、乙腈或氯仿；所述式（Ⅱ）所示化合物與特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的物質(zhì)的量之比為1：1～2：0.05～0.2：1～2；所述有機(jī)溶劑a的體積用量以式（Ⅱ）所示化合物物質(zhì)的量計(jì)為0.5～5ml/mmol；

（2）將步驟（1）獲得的式（Ⅳ）所示化合物溶于有機(jī)溶劑b中，在N-碘代丁二酰亞胺和催化劑的作用下，于50～100℃攪拌反應(yīng)完全，反應(yīng)液后處理，獲得式（Ⅴ）所示的化合物；所述有機(jī)溶劑b為乙腈、無水甲醇或1,4-二氧六環(huán)，所述催化劑為三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式（Ⅳ）所示化合物與N-碘代丁二酰亞胺和催化劑的物質(zhì)的量之比為1：1～2：0.3～2，所述有機(jī)溶劑b的體積用量以式（Ⅳ）所示化合物物質(zhì)的量計(jì)為0.5～5ml/mmol；

（3）將步驟（2）獲得的式（Ⅴ）所示的化合物與蒸餾水、四丁基溴化銨、氧化亞銅、吡啶二醛肟和氫氧化銫混合，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，60～120℃攪拌反應(yīng)完，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液純化，獲得式（Ⅵ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物與四丁基溴化銨、氧化亞銅、吡啶二醛肟和氫氧化銫的物質(zhì)的量之比為1：0.1～0.8：0.05～0.2：0.1～0.4：1～7，所述蒸餾水的體積用量以式（Ⅴ）所示的化合物物質(zhì)的量計(jì)為0.5～5ml/mmol；

（4）將式（Ⅴ）所示的化合物與N,N-二乙基苯胺和乙基(三苯基膦)乙酸酯混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，210～240℃反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫后進(jìn)行硅膠柱層析，洗脫劑為二氯甲烷，收集含目標(biāo)組分的流出液，干燥，獲得式（Ⅰ）所示化合物；所述式（Ⅴ）所示的化合物與乙基(三苯基膦)乙酸酯的物質(zhì)的量之比為1：1～1.5，所述N,N-二乙基苯胺的體積用量以式（Ⅴ）所示的化合物物質(zhì)的量計(jì)為0.5～5ml/mmol；

式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅴ）和（Ⅳ）中R₁為H、氧基、乙氧基或硝基，R₃為H、甲氧基、羥基或硝基；式（Ⅰ）和（Ⅱ）R₂為羥基、甲氧基或硝基。

2.如權(quán)利要求1所述香豆素的制備方法，其特征在于步驟（1）所述反應(yīng)是將式（Ⅱ）所示化合物溶于有機(jī)溶劑a中，再加入4-二甲氨基吡啶，15～25℃攪拌反應(yīng)30min，然后依次滴加式（Ⅲ）所示特戊酰氯和三乙胺，15～25℃下攪拌0.2～2h。

3.如權(quán)利要求1所述香豆素的制備方法，其特征在于步驟（2）所述式（Ⅳ）所示化合物與N-碘代丁二酰亞胺和催化劑的物質(zhì)的量之比為1：1.5～2：0.3～2，所述有機(jī)溶劑b的體積用量以式（Ⅳ）所示化合物物質(zhì)的量計(jì)為0.5～2ml/mmol。

4.如權(quán)利要求1所述香豆素的制備方法，其特征在于步驟（2）所述反應(yīng)液后處理方法為：反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻至室溫后加入無水亞硫酸鈉攪拌混合，再用飽和氯化鈉水溶液萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至原體積的0.1～0.3倍，取濃縮物進(jìn)行硅膠柱層析，洗脫劑為體積比100：8的石油醚與乙酸乙酯的混合液，收集含目標(biāo)組分的流出液，干燥，獲得式（Ⅴ）所示的化合物。

5.如權(quán)利要求1所述香豆素的制備方法，其特征在于步驟（3）所述式（Ⅴ）所示的化合物與四丁基溴化銨、氧化亞銅、吡啶二醛肟和氫氧化銫的物質(zhì)的量之比為1：0.1～0.4：0.05～0.1：0.1～0.2：1～7，所述蒸餾水的體積用量以式（Ⅴ）所示的化合物物質(zhì)的量計(jì)為0.5～2ml/mmol。

6.如權(quán)利要求1所述香豆素的制備方法，其特征在于步驟（3）所述反應(yīng)液純化的方法為：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值為4～5后用二氯甲烷萃取，取萃取液加入無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至原體積的0.1～0.3倍，取濃縮物進(jìn)行硅膠柱層析，洗脫劑為體積比100：15的石油醚與乙酸乙酯的混合液，收集含目標(biāo)組分的流出液，干燥，獲得式（Ⅵ）所示化合物。