[發明專利]一種依澤替米貝中間體的合成工藝

有效

• 申請號: 201310753870.1
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN104744331B
• 公開（公告）日: 2018-05-15
• 發明（設計）人: 李運廣;車大慶;朱國良;嚴普查;楊立軍;陳祥源;羅力軍;孫禮國
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及醫藥合成技術領域，具體涉及一種依澤替米貝中間體的合成工藝，具體為將式（a）結構化合物，在2,2,6,6?四甲基哌啶鋰存在下，與式（b）結構化合物進行反應，得到式（c）結構式化合物，

技術領域

本發明涉及醫藥合成技術領域，尤其涉及一種依澤替米貝中間體的合成工藝技術領域。

背景技術

具有式c結構的化合物為制備依澤替米貝的中間體，其經鈀碳加氫脫除4-芐基保護基即可制備得到依澤替米貝（一種抗高血脂藥物），式c化合物化學名稱為1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-芐氧基苯基)-2-丙內酰胺，

WO2004099132A2提供了一種制備上述式a化合物的方法，該反應路線短，易于操作，該方法具體為在-50℃將二異丙基胺溶解在四氫呋喃中與正丁基鋰正己烷溶液反應制備得到而異丙基胺基鋰，然后在此溫度下加入（6S）-6-(4-氟苯)戊內酯，反應一段時間后加入1，3-二甲基丙撐脲(DMPU)，N-（4-氟苯基）-2-（芐氧基苯基）亞胺進行反應，反應完畢后用醋酸進行淬滅反應得到的粗品，再經柱層析純化得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-芐氧基苯基)-2-丙內酰胺，報道收率為67%，其反應方程式可以總結如下：

本領域技術人員知曉由于制備得到的異丙基胺基鋰不穩定，高溫易分解，并且反應原料亞胺也不穩定，需要在較低溫度下才能夠使反應順利進行，所以WO2004099132A2公布的該反應路線的優選實施例的反應溫度為-60℃至-40℃,但這在工業上具有操作難度，極大的提高了設備要求和生產成本，不利于工業化生產；異丙基胺基鋰有劇毒，易燃，遇水反應劇烈，而WO2004099132A2的優選實施例應用的異丙基胺基鋰摩爾量為底物的2倍；并且得到的反應產物中含有大量下列式e結構化合物：

致使該反應浪費原料，合成收率低。因此需要對該方法進行改進，使其能夠滿足工業化的生產需要。

發明內容

為了解決反應產物中存在大量的雜質e這個技術問題，