[發(fā)明專利]氫化吡啶衍生物及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310753700.3 | 申請日： | 2013-12-31 |
| 公開（公告）號： | CN103739614A | 公開（公告）日： | 2014-04-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 周勇;施智鋒;李善偉;孫毅 | 申請（專利權(quán)）人： | 成都百?？萍贾扑幱邢薰?/a> |
| 主分類號： | C07D495/04 | 分類號： | C07D495/04 |
| 代理公司： | 四川省成都市天策商標(biāo)專利事務(wù)所 51213 | 代理人： | 劉興亮 |
| 地址： | 610000 四川省成*** | 國省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 氫化 吡啶 衍生物 及其 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種氫化吡啶衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)
普拉格雷(prasugrel)是由日本第一制藥三共株式會社和美國禮來公司共同研發(fā)的新一代抗血栓藥物，商品名為Effient。該藥物于2009年2月獲歐盟委員會批準(zhǔn)，用于預(yù)防已接受急診和將進行延遲經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動脈粥樣硬化性血栓形成事件。這是普拉格雷在全球范圍內(nèi)首次獲得批準(zhǔn)，并于2009年4月8日在英國和德國上市。2009年8月獲美國FDA批準(zhǔn)并在美國上市，用于治療血栓栓塞以及冠狀動脈疾病。普拉格雷的化學(xué)名稱為2-乙酰氧基-5-（α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，如式Ⅴ所示。
原研企業(yè)在研究普拉格雷制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，提出了其原料藥中可能會出現(xiàn)如式Ⅰ所示的一系列氫化吡啶衍生物的雜質(zhì)。在對雜質(zhì)要求越來越嚴(yán)格的現(xiàn)階段，其它制藥企業(yè)在做相應(yīng)質(zhì)量研究的時候，也相應(yīng)的對上述一系列雜質(zhì)進行了研究。
眾所周知，雜質(zhì)研究的首要問題就是需要有相應(yīng)的雜質(zhì)對照品。而目前尚未見到有相關(guān)文獻(xiàn)和專利報道上述雜質(zhì)（特別是高純度的上述雜質(zhì)）的制備方法。因此，開發(fā)一種制備高純度的上述一系列氫化吡啶衍生物的方法是十分必要的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種氫化吡啶衍生物及其制備方法，該方法可以制備多種高純度的氫化吡啶衍生物。
為了達(dá)到上述的技術(shù)效果，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：
一種氫化吡啶衍生物的制備方法，所述的氫化吡啶衍生物具有式I的結(jié)構(gòu)式，所述的制備方法包括以下步驟：
a、化合物1通過格氏反應(yīng)制備化合物2；
b、化合物2通過溴代反應(yīng)制備得化合物3；
溴代反應(yīng)中選用溴代試劑，所述的溴代試劑為溴素、N-溴代丁二酰亞胺（以下簡稱：NBS）或三溴化苯基三甲銨（以下簡稱PTT），優(yōu)選NBS或PTT；溴代反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或乙酸丁酯，優(yōu)選甲醇、乙醇或四氫呋喃；溴代反應(yīng)中的催化劑為對甲苯磺酸或其一水合物（以下簡稱PTSA）、偶氮二異丁氰中的一種或幾種，優(yōu)選PTSA；
c、化合物3與化合物4縮合反應(yīng)，制得化合物5；
d、化合物5通過乙?；?，即得到式I的氫化吡啶衍生物；
其中X為Cl或Br，R1為H或F，R2為H或F，且R1與R2不同時為F；HA=鹽酸、氫溴酸或者對甲苯磺酸。
所述的氫化吡啶衍生物具有式I的結(jié)構(gòu)式其中R1為H或F，R2為H或F，且R1與R2不同時為F。
本申請中涉及的氫化吡啶衍生物可以為式II、III、IV的結(jié)構(gòu)式。
進一步的技術(shù)方案是：所述的步驟a的格氏反應(yīng)中是在有機溶劑中反應(yīng)，所述的有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚，優(yōu)選四氫呋喃和乙醚，更優(yōu)選乙醚；格氏反應(yīng)中加入鎂，所述的鎂為鎂條、鎂粉或鎂屑，優(yōu)選鎂粉。
進一步的技術(shù)方案是：所述的化合物1、鎂、環(huán)丙基腈的摩爾比為1：1：1～1：1.5：1.5，優(yōu)選1：1.2：1.2；化合物1與有機溶劑的質(zhì)量-體積比為1：5～1：15，優(yōu)選1：9～1：12。
進一步的技術(shù)方案是：步驟a中滴加有機溶劑時反應(yīng)溫度為-10℃～20℃，滴加完有機溶劑后的反應(yīng)溫度為10℃～30℃，有機溶劑滴加完畢后的反應(yīng)時間為4～10小時。優(yōu)選的是滴加有機溶劑時反應(yīng)溫度為0～10℃，滴加完有機溶劑后的反應(yīng)溫度為20～25℃，有機溶劑滴加完畢后的反應(yīng)時間為6～8小時。
進一步的技術(shù)方案是：步驟b中化合物2與溴代試劑摩爾比為1：0.8～1：1.5，優(yōu)選1：1～1：1.2；化合物2與溶劑的質(zhì)量-體積比為1:3～1:8，優(yōu)選1:5；化合物2與催化劑質(zhì)量比為1:0.05～1:0.3，優(yōu)選1:0.1。
進一步的技術(shù)方案是：步驟b所述的溴代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40℃～65℃（其中超過溶劑回流溫度的為回流溫度），優(yōu)選45～60℃，更優(yōu)選50～55℃；反應(yīng)時間為2～6小時，優(yōu)選3～5小時。
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