[發明專利]一種抗肺癌藥物組合物及其應用、藥盒和包裝件

有效

• 申請號: 201310753527.7
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103933569A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 鄭媛婷;蔡衛民;李濤;邵騰飛;周寧;楊慧瑩
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00;A61K31/4965
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種抗肺癌用藥物組合物及其應用、藥盒和包裝件。

背景技術

惡性腫瘤是危害人類健康的重要疾病之一，其中肺癌已經取代肝癌成為我國發病率最高的惡性腫瘤；據統計，僅2008年就有52.2萬人被確診為肺癌，其中超過85%的患者為難治療的非小細胞肺癌（Non-small-cell?lung?carcinoma,NSCLC）。相對于小細胞肺癌，所述NSCLC對化療不敏感，因此如何提高NSCLC術后化療的效果成為延長患者生存期的關鍵,也是我國醫藥研究工作者的重要任務。

當前已知，表皮生長因子受體(Epidermal?Growth?Factor?Receptor，EGFR)信號通路在NSCLC中高度活化，活化的EGFR可激活下游Ras/raf、PI3K/AKT和STAT3/5等信號通路，作用于腫瘤細胞的存活、增殖、凋亡、遷移等過程。目前，針對上述EGFR靶點開發的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR?TKI），具有高靶向性、療效顯著、不良反應較小的特點，提高了患者的生存質量，尤其對女性、不吸煙者、腺癌患者和亞洲人群益處明顯，臨床上已用于肺癌臨床治療的EGFR?TKI有厄洛替尼(erlotinib,商品名易瑞沙)、吉非替尼（gefitinib，商品名特羅凱）和埃克替尼。

所述K-RAS基因突變廣泛存在惡性腫瘤中，21～43%的非小細胞肺癌（NSCLC）存在K-RAS的基因突變，K-RAS突變主要為G12，G13和Q61位點的點突變，發生在K-RAS的GAPs(GTPase-activating?proteins)區域，使GTPase喪失水解GTP能力，導致K-RAS不依賴胞外信號的作用下持續結合GTP而呈過度激活狀態，持續性激活c-Raf/MEK/ERK（而不是B-RAF）和PI3K/AKT/mTOR信號通路，導致細胞惡性轉化和促進腫瘤細胞的生存、增殖以及轉移等。臨床研究顯示，K-RAS突變后，可不依賴EGFR激活而持續性活化EGFR下游信號通路，導致EGFR抑制劑的耐藥或無反應。

所述鹽酸阿米洛利是一種臨床應用很久的口服保鉀利尿藥，具有保鉀排鈉作用強、起效快、作用持續時間長、副反應輕、用量少等優點，且有降壓及改善新功能的作用。鹽酸阿米洛利常和氫氯噻嗪、呋塞米合用，因不經肝代謝，肝功能損害者仍可應用，其臨床應用安全性較好。隨著后續研究發現，所述阿米洛利也有其他靶點的抑制作用，包括調節腫瘤細胞內pH值的Na⁺-H⁺交換體1（Na⁺-H⁺exchanger1，NHE1）、介導腫瘤遷移、入侵以及轉移的尿激酶型纖溶酶原激活物(the?urokinase-type?plasminogen?activator,uPA)，因而具有一定的抗腫瘤作用；但其體外抗腫瘤作用的起效濃度均在幾個毫摩爾的范圍，為體內很難達到的濃度，因此，阿米洛利是否具有體內抗腫瘤的應用前景以及深入的機制闡述仍有待進一步研究。

迄今為止，尚未見有關聯合鹽酸阿米洛利與EGFR?TKI的藥物組合應用于抗肺癌治療的報道。

發明內容

本發明的目的是提供阿米洛利及其衍生物的新的藥用用途，同時為以表皮生長因子酪氨酸激酶為靶點的抗腫瘤藥提供一種增強療效的新藥物組合物以及應用；具體涉及一種抗肺癌用藥物組合物及其應用、藥盒和包裝件。

本發明的抗肺癌用藥物組合物，含有作為聯合制劑供同時、分開或順序使用的治療有效量的阿米洛利和表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）；

該組合物含有的阿米洛利和EGFR-TKI，兩者的摩爾比為500:1～1:50；

所述的阿米洛利可以堿基形式或者鹽的形式存在，包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽等；

上述藥物組合中，以阿米洛利為母核的衍生物，包括但不限于二甲基氨氯吡咪(dimethyl?amiloride,DMA)、5-N-乙基-N-異丙基阿米洛利(5-ethylisopropyl?amiloride,EIPA)、甲基異丁基阿米洛利(methylisobutyl?amiloride,MIBA)和5-N,N-環己烷阿米洛利(5-N,N-hexamethylene?amiloride,HMA)等；

所述的藥物組合物中以抑制表皮生長因子酪氨酸激酶為靶點的抗腫瘤藥，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼。