[發明專利]一種高效合成6-羥基-2,3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯新方法

在審

• 申請號: 201310752187.6
• 申請日: 2013-12-30
• 公開（公告）號: CN104744263A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發明（設計）人: 汪清民;吳萌;劉玉秀
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07C69/94
• 分類號: C07C69/94;C07C67/333;C07C65/24;C07C27/02;C07C43/23;C07C41/18;C07C47/575;C07C45/29;C07C255/54;C07C253/30
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技術領域

本發明涉及以螺環中間體來高效合成6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的新方法，以及由6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯所合成的一系列衍生物。

背景技術

菲并吲哚里西啶生物堿(Phenanthroindolizidine?alkaloids)主要存在于蘿藦科(Asclepiadaceae)、桑科(Moraceae)、爵床科(Acanthaceae)和樟科(Lauraceae)植物中。該類生物堿具有非常廣泛的生物活性，最為引人注意的是其良好的抗癌活性，其中(R)-6-O-脫甲基安托芬(1)更是表現出了比其它菲并吲哚里西啶生物堿更好的抗癌活性，但是其在植物中的含量非常低，因此對該化合物開展全合成是非常必要的。而直到近幾年，我們才首次完成了光學純的(R)-6-O-脫甲基安托芬及其對應異構體的全合成，其中關鍵的中間產物就是6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯(2)。

事實上，構筑菲環一直都是菲并吲哚里西啶類生物堿全合成中的關鍵步驟，也是研究熱點，目前已經發展了很多方法，從已有全合成路線分析，通過分子內氧化偶聯反應將易得的二苯乙烯化合物進行分子內氧化脫氫形成新的C-C鍵來構筑菲環是最常用的方法，也是最利于大量制備的方法。之前我們的研究表明，現有的方法中利用FeCl₃作為氧化偶聯試劑是制備6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯最好的方法，然而在制備的過程中發現該方法最好的收率也只能達到58％，并且由于副產物和FeCl₃的存在，導致后處理和柱層析十分的困難和復雜，從而制約了6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的大量合成，進而限制了(R)／(S)-6-O-脫甲基安托芬大量制備。

發明內容

本論文發明了一個通過螺環中間體來一鍋法合成的6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的新穎方法，該方法收率高、后處理簡單，適合于進行大量制備。6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯通過簡單的反應就可以轉化為一系列6-羥基菲環衍生物。

本發明中6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成方法如下所示：

利用該方法，收率比氧化偶聯的方法提高了17％，該方法中的中間體4不用分離，可以一鍋法實現2的合成，該反應產物單一，收率較高，更重要的是簡化了后處理方法，不需要經過柱層析，可以通過重結晶提純，因此可以放大量制備，解決了6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成瓶頸，為(R)／(S)-6-O-脫甲基安托芬的大量制備打下了堅實的基礎。

本發明所涉及到的6-羥基菲環衍生物如下式所示：

R代表COOH，CH₂OH，CHO，CH₂CN

具體實施方式

下述的實施例可用來進一步說明本發明，但不意味著限制本發明。

實施例1：6-羥基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成