[發明專利]伊伐布雷定的制備方法

有效

• 申請號: 201310751555.5
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103772281A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 陳羲;柴雨柱;郭璇;蔣秋玲;朱謐;楊治旻;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種伊伐布雷定（Ⅰ）的制備方法，其特征在于以化合物Ⅱ、1-溴-3-氯丙烷、化合物Ⅲ為原料，經游離反應、氯丙基化反應和縮合反應制得伊伐布雷定，各步中間體不經過分離提純而實現“一鍋煮”生產，具體包括如下步驟：

a）在反應釜中加入化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷，在非質子溶劑中進行連續反應，控制反應溫度-10℃～15℃，其中化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩爾比為1：（2～4）：（1～1.5）；

b）滴加堿和化合物Ⅲ混合于非質子溶劑中的溶液，控制反應溫度25℃～40℃，其中化合物Ⅲ與化合物II的投料摩爾比為（0.5～1.5）：1；

反應全程通入氮氣保護。

2.如權利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟a）和步驟b）中所述的非質子溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環、乙腈、丙酮中的一種。

3.如權利要求2所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟a）和步驟b）中所述的非質子溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。

4.如權利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟a）中所述化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩爾比為1:2.2:1.2。

5.如權利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟a）中所述反應溫度為0℃～5℃。

6.如權利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟b）中所述反應溫度為35℃～40℃。

7.如權利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟b）中所述化合物Ⅲ與化合物II的投料摩爾比為0.9：1。

8.如權利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟b）中所述堿選自氫化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、氫氧化鈉。

9.如權利要求8所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟b）中所述堿為叔丁醇鉀。