[發明專利]一種厄他培南鈉藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201310750967.7
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN104739780A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發明（設計）人: 白敏;郝衛華;龔登凰;張雅然;陳亞平;康宏艷;史穎
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司;石藥集團歐意藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/407;A61P31/04
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種厄他培南鈉藥物組合物及其制備方法。

背景技術

厄他培南鈉（Ertapenem?sodium，結構式如式1），化學名為：(1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸單鈉鹽，為美國默克公司和阿斯利康公司共同開發的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，對包括革蘭陽性菌與陰性需氧菌和厭氧菌均具有良好的抗菌活性。

厄他培南鈉上市制劑產品的商品名為“怡萬之”，為無菌凍干粉。每單位厄他培南鈉制劑產品中還含有175mg碳酸氫鈉，用氫氧化鈉調節pH為7.5。

CN1198162A首先公開了如式2所示的厄他培南穩定形式，

該專利中公開的式2化合物的制備方法是，將式1化合物與二氧化碳源（如碳酸鈉或碳酸氫鈉）混合，并將該混合物溶解，通常可制得式2化合物。但其公開的組合物是以液態形式存在的，式2化合物不能以固定比例存在于組合物中。

CN1481385A公開了一種式2化合物或其可藥用的鹽、水合物或溶劑化物的最終制劑產物的制備方法，所述最終制劑為凍干粉。在該專利說明書中提到其方法提供了碳青霉烯的堿金屬鹽（例如單鈉鹽）轉化為式2化合物的高轉化率，但該專利中并沒提及上述高轉化率為多少。

上述2篇文獻中均未公開式2化合物的結構確證數據及檢測方法。

綜上，現有技術公開的厄他培南鈉最終制劑中，沒有具體公開式2化合物或其可藥用的鹽、水合物或溶劑化物在其中的所占比例。由于式2化合物為厄他培南的穩定形式，其在最終制劑中所占比例決定了最終制劑的穩定性，因此，還有待于對厄他培南鈉最終制劑的制備工藝進行研究，提高最終制劑中式2化合物或其可藥用的鹽、水合物或溶劑化物的比例，從而提高厄他培南鈉最終制劑的穩定性。

發明內容

本發明人對厄他培南鈉制劑處方工藝進行了大量研究，終于找到了一種可以提高最終制劑中式2化合物的轉化率的方法，得到的最終制劑中式2化合物或其可藥用的鹽、水合物或溶劑化物所占比例高達80%以上，大大提高了厄他培南鈉最終制劑的穩定性。

因此，本發明一方面提供了一種固態藥物組合物，其特征在于：其含有式1所示的厄他培南鈉，和式2所示的化合物或其鈉鹽、水合物或溶劑化物，以及藥學上可接受的輔料，

其中：

式2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，占其與式1所示的厄他培南鈉的總量的百分比為不低于80%，優選為不低于85%，更優選為不低于90%。

所述式2所示的化合物鈉鹽選自以下一組：

上述式2-a至2-g所示的化合物鈉鹽簡稱為氨基甲酸鹽。

本發明另一方面提供了一種如上所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）配制碳酸氫鈉乙醇水溶液：將處方量的碳酸氫鈉溶解到5～10%的乙醇水溶液中，制得碳酸氫鈉濃度為2-12%，優選為3-7%（w/w）的碳酸氫鈉乙醇水溶液，降溫至-5～0℃，備用；

（2）-5～0℃溫度下，將處方量的厄他培南鈉原料緩慢加入到占總用量40～70%的步驟（1）的碳酸氫鈉乙醇水溶液中，攪拌，隨即緩慢加入剩余量（30～60%）的碳酸氫鈉乙醇水溶液，任選地，可滴加適量氫氧化鈉溶液，以維持反應體系pH值在7.0～8.0之間；

（3）任選地，將步驟（2）所得溶液用活性炭處理，過濾，再無菌過濾，得到無菌溶液；

（4）將步驟（2）所得溶液進行冷凍干燥，得本發明的固態藥物組合物；或將步驟（3）得到的無菌溶液進行冷凍干燥，得無菌的本發明的固態藥物組合物。

其中：

所述步驟（2）中碳酸氫鈉總用量與厄他培南鈉原料的摩爾比為3～1.5:1，優選為2.5～2:1。

步驟（2）中碳酸氫鈉乙醇水溶液的初始用量優選為占總用量的45～60%；氫氧化鈉溶液濃度（w/w）為1-10%，優選為2-5%；反應體系pH優選維持在7.3～7.7，更優選為7.4～7.6。

所述步驟（3）中活性炭用量為0.05%～0.2%（w/w），在此范圍內，吸附60min藥液含量無明顯影響。無菌過濾優選為0.22um的微孔濾膜，所述微孔濾膜選自聚偏二氟乙烯微孔濾膜和聚醚砜微孔濾膜中的一種或兩種。