[發明專利]一種聚乙二醇修飾的抑制白介素-6多肽及其應用

有效

• 申請號: 201310748725.4
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103739673A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 羅瑞雪
• 申請（專利權）人: 羅瑞雪
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61K47/48;A61P29/00;A61P19/02
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技術領域：

本發明涉及藥物領域，具體涉及用于預防和治療或預防類風濕性關節炎的白介素-6多肽抑制劑。

背景技術：

?類風濕關節炎（rheumatoid?arthritis，RA）是臨床最常見的炎性關節病和主要致殘因素之一。在全世界約為0.5%-1.0%，RA的發病在我國約為0.4%。RA可發生于任何年齡，隨著年齡的增長，發病率也隨之增高。女性高發年齡為45-55歲，性別與RA發病關系密切，男女之比約1:3。RA是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現，屬于自身免疫炎性疾病?；颊叱Ｒ允植炕蛲蟛刻弁醇澳[脹(特別是腕背部的腫脹)為首發癥狀，癥狀持續不緩解，普通的對癥治療雖可以緩解癥狀，但常常由于用藥不規則或不足量而導致癥狀反復。病情進展時可以出現明顯的晨僵，通常可達1小時以上，并不斷加重；同時出現一定的關節功能障礙。

類風濕關節炎的病因和發病機制尚未完全明了，其基本病理特點是血管炎和滑膜炎。關節內滑膜血管增生，形成血管翳，導致滑膜增厚，滲出增多，分泌多種細胞因子，侵犯軟骨并引起骨質損害。對其周圍的肌腔、韌帶、腱鞘以及肌肉等組織也均可侵蝕，從而影響關節的穩定，容易發生關節畸形而出現功能障礙。血管炎亦可侵犯周身各臟器組織，形成系統性疾病。

目前治療RA的藥物分為兩大類：控制癥狀藥和控制疾病藥。由于RA病因不明，故當今并無堪稱控制疾病的藥?？刂瓢Y狀的抗風濕藥分為四類：一、非甾體類抗炎藥，通常稱為一線藥，這類藥物種類繁多，國內市場已多達數十種。二、類固醇激素，激素是一個非常好的止痛抗炎藥，但長期單獨使用不能改善病情，反而帶來許多副作用，激素作為二線慢作用藥起效前的過渡性用是可以的，但用量要小，時間不宜過長。在病情較重，伴有關節外表現的患者，短期治療沖擊，并聯合二線藥治療時必須的。三、慢作用抗風濕藥，通常稱為二線藥，所謂慢作用藥包括抗瘧藥、金鹽、青霉胺和柳氮碘胺吡啶，它們治療RA起效慢，長期作用對RA病情有一定緩解作用，故也稱病情改善藥。四、免疫抑制劑：常用有甲氨喋呤、環磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤、青風藤等。

在治療RA的生物制劑中，臨床上研究較多的就是白介素-6(Il-6)的拮抗劑。Il-6是活化的T細胞和成纖維細胞產生的淋巴因子。能使B細胞前體成為產生抗體的細胞；和集落刺激因子協同，能促進原始骨髓源細胞的生長和分化，增強自然殺傷細胞的裂解功能，?在RA發病過程中起著重要作用。Il-6拮抗劑的作用是特異性地拮抗Il-6，抑制RA的病情進展。

VFLCGLLVMAC是一個全新的序列，前期的研究表明，該多肽經反復體內外活性評價證實具有較好的抗類風濕關節炎效果，能夠顯著抑制IL-6活性。然而上述多肽的半衰期短，擬用臨床人的給藥是每天靜脈滴注，這給患者帶來了一定的痛苦。

文獻報道中，對分子結構進行修飾或改造是解決半衰期較短、需連續給藥問題的常用方法，其中以化學修飾應用最為廣泛，常用的化學修飾劑有聚乙二醇(polye?thylene?glycol，PEG)、葡聚糖、聚氨基酸、聚酸酐等。PEG具有無毒、無免疫原性、水溶性好的特點，被美國食品與藥物管理局(FDA)認可作為藥品的輔助原料和修飾劑。蛋白質類藥物經PEG修飾后，分子量增加，腎小球的濾過率減少，PEG的屏障作用保護了蛋白質不易被蛋白水解酶水解，同時減少了中和抗體的產生，這些均有助于蛋白質類藥物生物半衰期的延長。目前已有多種PEG修飾的蛋白質類藥物上市銷售。但PEG修飾同時也可能影響蛋白質的生物學活性，其影響大小與修飾劑、修飾條件及蛋白質本身的性質有關。對于具體的蛋白質，其最佳修飾需通過制備PEG修飾的蛋白質及生物活性研究來決定。合成小分子多肽的PEG修飾研究起步較晚，但已引起不少研究者的關注。

發明內容：

本發明目的是針對現有Il-6拮抗劑的特點，設計全新序列的Il-6多肽拮抗劑，更加適用于臨床的應用。

本發明技術方案是提供一種聚乙二醇修飾的抑制白介素-6多肽，其序列為mPEG-SC_20K-VFLCGLLVMAC，及在治療或預防類風濕性關節炎藥物中的應用。

有益結果：

本發明中的聚乙二醇修飾的抑制白介素-6多肽序列mPEG-SC_20K-VFLCGLLVMAC，可以靶向抑制白介素-6，?抑制腫瘤壞死因子受體產生的生理或病理的效應，達到預防或治療類風濕性關節炎的效果。