[發明專利]一種聚乙二醇修飾的抑制腫瘤壞死因子-α多肽及其應用

無效

• 申請號: 201310748681.5
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103739670A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 羅瑞雪
• 申請（專利權）人: 羅瑞雪
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61K47/48;A61P19/02;A61P29/00
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技術領域：

本發明涉及藥物領域，具體涉及用于預防和治療或預防類風濕性關節炎的聚乙二醇修飾的抑制腫瘤壞死因子-α多肽。

背景技術：

?類風濕關節炎（rheumatoid?arthritis，RA）是臨床最常見的炎性關節病和主要致殘因素之一。在全世界約為0.5%-1.0%，RA的發病在我國約為0.4%。RA可發生于任何年齡，隨著年齡的增長，發病率也隨之增高。女性高發年齡為45-55歲，性別與RA發病關系密切，男女之比約1:3。RA是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現，屬于自身免疫炎性疾病。患者常以手部或腕部疼痛及腫脹(特別是腕背部的腫脹)為首發癥狀，癥狀持續不緩解，普通的對癥治療雖可以緩解癥狀，但常常由于用藥不規則或不足量而導致癥狀反復。病情進展時可以出現明顯的晨僵，通常可達1小時以上，并不斷加重；同時出現一定的關節功能障礙。

類風濕關節炎的病因和發病機制尚未完全明了，其基本病理特點是血管炎和滑膜炎。關節內滑膜血管增生，形成血管翳，導致滑膜增厚，滲出增多，分泌多種細胞因子，侵犯軟骨并引起骨質損害。對其周圍的肌腔、韌帶、腱鞘以及肌肉等組織也均可侵蝕，從而影響關節的穩定，容易發生關節畸形而出現功能障礙。血管炎亦可侵犯周身各臟器組織，形成系統性疾病。

目前治療RA的藥物分為兩大類：控制癥狀藥和控制疾病藥。由于RA病因不明，故當今并無堪稱控制疾病的藥。控制癥狀的抗風濕藥分為四類：一、非甾體類抗炎藥，通常稱為一線藥，這類藥物種類繁多，國內市場已多達數十種。二、類固醇激素，激素是一個非常好的止痛抗炎藥，但長期單獨使用不能改善病情，反而帶來許多副作用，激素作為二線慢作用藥起效前的過渡性用是可以的，但用量要小，時間不宜過長。在病情較重，伴有關節外表現的患者，短期治療沖擊，并聯合二線藥治療時必須的。三、慢作用抗風濕藥，通常稱為二線藥，所謂慢作用藥包括抗瘧藥、金鹽、青霉胺和柳氮碘胺吡啶，它們治療RA起效慢，長期作用對RA病情有一定緩解作用，故也稱病情改善藥。四、免疫抑制劑：常用有甲氨喋呤、環磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤、青風藤等。

在治療RA的生物制劑中，臨床上研究最多的就是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的拮抗劑。TNF-α是活動期RA滑膜及血液中重要的細胞因子之一，主要由滑膜巨噬細胞產生。它能刺激滑膜成纖維細胞增生，分泌IL-6，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、趨化因子以及基質金屬蛋白酶和前列腺素等效應分子，在RA的發病中起著極其重要的作用。TNF-α拮抗劑的作用是特異性地拮抗TNF-α，抑制RA的病情進展。目前已批準上市的TNF-α拮抗劑主要有依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(irdliximab)和阿達木單抗(adalimumab)。由于這些藥物為單抗，存在著分子量較大，及產生抗原反應等缺點，大大限制了其在臨床的使用。

Pro-Thr-Met-Ser-Trp是一個全新的序列，前期的研究表明，該多肽經反復體內外活性評價證實具有較好的抗類風濕關節炎的效果，能夠顯著抑制TNF-α活性。然而上述多肽的半衰期短，擬用臨床人的給藥是每天靜脈滴注，這給患者帶來了一定的痛苦。

文獻報道中，對分子結構進行修飾或改造是解決半衰期較短、需連續給藥問題的常用方法，其中以化學修飾應用最為廣泛，常用的化學修飾劑有聚乙二醇(polye?thylene?glycol，PEG)、葡聚糖、聚氨基酸、聚酸酐等。PEG具有無毒、無免疫原性、水溶性好的特點，被美國食品與藥物管理局(FDA)認可作為藥品的輔助原料和修飾劑。蛋白質類藥物經PEG修飾后，分子量增加，腎小球的濾過率減少，PEG的屏障作用保護了蛋白質不易被蛋白水解酶水解，同時減少了中和抗體的產生，這些均有助于蛋白質類藥物生物半衰期的延長。目前已有多種PEG修飾的蛋白質類藥物上市銷售。但PEG修飾同時也可能影響蛋白質的生物學活性，其影響大小與修飾劑、修飾條件及蛋白質本身的性質有關。對于具體的蛋白質，其最佳修飾需通過制備PEG修飾的蛋白質及生物活性研究來決定。合成小分子多肽的PEG修飾研究起步較晚，但已引起不少研究者的關注。

發明內容：

本發明目的是針對現有TNF-α拮抗劑的特點，設計一種聚乙二醇修飾的TNF-α多肽拮抗劑，更加適用于臨床的應用。

本發明技術方案是提供一種聚乙二醇修飾的抑制腫瘤壞死因子-α多肽,其序列為mPEG-SC10k-Pro-Thr-Met-Ser-Trp，及在治療或預防類風濕性關節炎藥物中的應用。