[發明專利]一種抑制免疫球蛋白K輕鏈基因增強子多肽治療急性炎癥藥物中應用

有效

• 申請號: 201310748580.8
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103739676A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 羅瑞雪
• 申請（專利權）人: 羅瑞雪
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及免疫球蛋白K輕鏈基因增強子抑制蛋白多肽及其應用，具體涉及具有促進免疫球蛋白K輕鏈基因增強子抑制蛋白、具有減輕急性炎癥反應對機體破壞的多肽。

背景技術

膿毒血癥(sepsis)一直是一個嚴重的醫學問題。早期膿毒血癥不經過及時有效治療可進展為重癥膿毒血癥和膿毒血癥性休克，兩者死亡率分別為20%～30%和40%～70%?。醫學界一直在研究有效的治療手段，如早期對癥治療、激活蛋白C、皮質激素治療等。近年來隨著醫學研究的深入，對膿毒血癥的認識和治療取得了很大進展。其中，免疫球蛋白K輕鏈基因增強子抑制蛋白(IKB-α)在內毒素休克中扮演著重要角色。

IKB蛋白家族成員有IKBα(MAD-3，pp40)、IKBβ、IKBγ/p105、IKBδ/p100、IKBε、Bcl-3以及果蠅屬的Cactus等。其家族結構特點是均有多個約33個氨基酸的重復序列，稱為崐SWI6/錨蛋白重復序列，主要參與與Rel蛋白的RHD相互作用。IKB蛋白主要有以下三個部分構成：1.與蛋白降解有關的N-末端區；?2.能與NF-κB相互作用的內部區（區內含有錨蛋白重復序列ANK）（家族共有結構）主要參與與Rel蛋白的RHD相互作用；?3.稱為PEST的C－端區，主要參與“囚禁”NF-κB在細胞漿中。IKBs家族參與兩個信號通路:?NF-κB和Toll-like?Receptor信號通路。NF-κB的激活必須通過兩個步驟：①IKB從NF-κB復?合體中解離并降解，暴露NF-κB的核定位序列；?②NF-κB發生核易位，并與特異的κB序列結合。

因此，IKB通過介導這兩條通路，從而調控前炎癥性細胞因子、細胞表面受體、轉錄因子、粘附分子等的生成。最終產生抗炎的作用。因而成為治療中性粒細胞為主的炎癥反應的主要靶點。盡管如此，并沒有成熟開發的免疫球蛋白K輕鏈基因增強子抑制蛋白多肽抑制劑問世，用于治療膿毒血癥。

發明內容

發明目的

????本發明提供全新的序列，該序列為免疫球蛋白K輕鏈基因增強子抑制蛋白多肽，對急性炎癥具有很好的療效。

技術方案

????抑制免疫球蛋白K輕鏈基因增強子多肽，其特征在于其序列為VNTLLQTPLHLAVITR。

抑制免疫球蛋白K輕鏈基因增強子多肽在治療急性炎癥藥物中的應用。

有益效果

利用固相合成法化學合成抑制免疫球蛋白K輕鏈基因增強子多肽，該多肽具有全新的序列，該多肽可體外促進免疫球蛋白K輕鏈基因增強子抑制蛋白活力。在內毒素休克模型實驗中成功的增加了小鼠的生存率。單核巨噬細胞表達腫瘤壞死因子釋放酶，這種酶可切割并釋放腫瘤壞死因子，腫瘤壞死因子是炎癥反應的核心細胞因子，有加重炎癥反應的作用。我們發現的多肽抑制劑可以抑制腫瘤壞死因子釋放酶的酶活力，從而減輕了炎癥反應，保護機體并減輕炎癥的破壞作用。

具體實施方式

本發明涉及多肽由吉爾生化(上海)有限公司合成。

實施例1

多肽抑制劑體外靶點酶：腫瘤壞死因子釋放酶(均購于sigma公司)的IC50值。

腫瘤壞死因子釋放酶的活力是通過切割熒光產生底物Mca-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Dpa-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH檢測的(激發波長=320?nm，?發射波長=405?nm)。反應在37°C下100?μl反應體系中進行。反應開始時向反應體系中加4?μl?基質金屬蛋白酶-3存儲液?(1?ng/μl)底物的終濃度為10?μM。測得的IC50值為65.32μmol。

實施例2

用內毒素休克模型檢測多肽的體內活力