[發(fā)明專(zhuān)利]一種由洛伐他汀開(kāi)環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310747639.1
• 申請(qǐng)日: 2013-12-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103773822A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛祥斌;楊俊發(fā);王玉紅;張健;王永盛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 煙臺(tái)只楚藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12P17/06
• 分類(lèi)號(hào): C12P17/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及辛伐他汀的制備方法，尤其涉及由洛伐他汀開(kāi)環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，屬于降血脂類(lèi)藥物發(fā)酵及合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

辛伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG—CoA)還原酶抑制劑，臨床主要用于治療高膽固醇和高甘油三酯血癥。1988年該藥首先在瑞典上市，1995年已在70多個(gè)國(guó)家廣泛應(yīng)用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)除調(diào)血脂作用外，它還具有其他方面的作用，如抗氧化、抗炎、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)骨合成代謝、治療心衰等作用。辛伐他汀現(xiàn)有生產(chǎn)工藝需要15個(gè)步驟（洛伐他汀發(fā)酵液、酸化、過(guò)濾、提取、濃縮、結(jié)晶、精制、洛伐他汀成品、胺解、接側(cè)鏈、甲基化、脫側(cè)鏈、成鹽、環(huán)合、精制、辛伐他汀成品），反應(yīng)步驟繁多，由于現(xiàn)有工藝步驟繁多，其最終產(chǎn)品雜質(zhì)高。另外，現(xiàn)有工藝使用有機(jī)溶劑14種，如正丁胺、DMF、咪唑、甲醇、環(huán)己烷、乙醚、四氫呋喃、吡咯烷、正丁基鋰、碘甲烷、甲烷磺酸、乙酸乙酯、乙醇、甲苯，因此步驟繁瑣，污染環(huán)境嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種洛伐他汀開(kāi)環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，該方法反應(yīng)步驟少，產(chǎn)品雜質(zhì)低，環(huán)境污染少。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：一種洛伐他汀開(kāi)環(huán)物合成辛伐他汀的制備方法，包括以下步驟：

1）將洛伐他汀發(fā)酵液加熱；

2）將步驟1）得到的發(fā)酵液分離出濾液，得到濾渣；

3）將步驟2）得到的濾渣加入不銹鋼提取罐，同時(shí)加入乙酸丁酯，開(kāi)始攪拌，升溫至50℃,保持4小時(shí)，得到混合物；

4）將步驟3）得到的混合物過(guò)濾，分離出濾渣，得到濾液。

5）?將步驟4）得到的濾液加入純化水，同時(shí)加入氫氧化鈉，調(diào)PH值為10.0，開(kāi)始攪拌，提升到60℃，保持30分鐘，分離出有機(jī)相，得到洛伐他汀鈉鹽水溶液；

6)?將步驟5）得到的洛伐他汀鈉鹽水溶液，加入不銹鋼反應(yīng)罐中，開(kāi)始攪拌，加入活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾得到濾液；

7）將步驟6）得到的濾液用氫氧化鈉調(diào)PH值為9.0；

8）將步驟7）得到的濾液降溫至30℃；

9）將步驟8）得到的濾液加入濃度為20毫摩爾的氨水氯化銨緩沖液,調(diào)PH值為8.9～9.1,升溫至35℃；

10）?將步驟9）得到的濾液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量與洛伐他汀重量相等；

11）?將步驟10）得到的混合物進(jìn)行化驗(yàn)，直到水解結(jié)束；

12）?將步驟11）得到的混合物進(jìn)行過(guò)濾，分離出固定化水解酶；

13）?將步驟12）得到濾液加入不銹鋼反應(yīng)罐中，降溫至25℃，加入酰化酶，開(kāi)始攪拌，酰化酶加的重量與洛伐他汀重量相等；

14）?將步驟13）得到的混合物加入2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯，2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯加的重量與洛伐他汀重量相等；

15）將步驟14）得到的混合物保持25℃恒溫，用濃氨水調(diào)整并保持PH值為8.9～9.1；

16）將步驟15）得到的混合物進(jìn)行化驗(yàn)，直到酰化結(jié)束；

17）將步驟16）得到的混合物進(jìn)行過(guò)濾，分離出酰化酶；

18）將步驟17）得到的濾液降溫至10℃，保持2小時(shí)；

19）將步驟18）得到的產(chǎn)物用稀氨水洗滌，過(guò)濾得白色粉末；

20）將步驟19）得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，過(guò)濾得白色粉末；

21）重復(fù)步驟19）和步驟20）；

22）將步驟21）得到的產(chǎn)物干燥，得到白色粉末即辛伐他汀銨鹽；

23）將步驟22）得到的辛伐他汀銨鹽加入不銹鋼反應(yīng)罐中，同時(shí)向不銹鋼反應(yīng)罐中加入甲苯，開(kāi)始攪拌；

24）將步驟23）得到的混合物加熱至回流，回流3小時(shí)；

25）將步驟24）得到的混合物冷卻至35℃,加入活性炭，攪拌30分鐘；

26）將步驟25）得到的混合物過(guò)濾，分離出活性炭，得濾液；

27）將步驟26）得到的濾液減壓濃縮，溫度≤65℃,當(dāng)濃縮至甲苯溶液粘稠時(shí)，濃縮結(jié)束；

28）將步驟27）得到的甲苯濃縮液降溫至8℃,保持2小時(shí)；

29）將步驟28）得到的混合物過(guò)濾，得結(jié)晶即辛伐他汀粗品；

30）將步驟29）得到的辛伐他汀粗品加入不銹鋼反應(yīng)罐中，同時(shí)向不銹鋼反應(yīng)罐中加入乙醇，加入活性炭，開(kāi)始攪拌；

31）將步驟30）得到的混合物加熱回流30分鐘，趁熱過(guò)濾，分離出活性炭，得濾液；