[發(fā)明專利]一種泰拉菌素的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310742392.4
• 申請(qǐng)日: 2013-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN103641869A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王永東;祝詩(shī)發(fā);黃志鵬;操基元;程穩(wěn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州自遠(yuǎn)生物科技有限公司;廣州遠(yuǎn)圖生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07H17/00
• 分類號(hào): C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種泰拉菌素的合成方法。

背景技術(shù)

泰拉菌素(Tulathromycin，式Ⅰ)?，CAS號(hào)為217500-96-4，是美國(guó)輝瑞動(dòng)物保健品公司合成開發(fā)的新型廣譜抗菌藥，屬于第3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，該抗生素能夠選擇性地穿透革蘭氏陰性菌病原體，在2002年7月被EMEA認(rèn)可。2005年7月FDA批準(zhǔn)通過(guò)了Pfizer?Animal?Health公司的產(chǎn)品Draxxin(10%泰拉菌素注射液，瑞可新)。我農(nóng)業(yè)部在2008年第957號(hào)公告中首次允許泰拉菌素在動(dòng)物生產(chǎn)中使用。大環(huán)內(nèi)酯類藥物一般只對(duì)細(xì)菌起抑制作用，但泰拉菌素兼有抑菌和殺菌作用。

阿奇霉素A（式Ⅱ）一共含有5個(gè)羥基，泰拉菌素屬于阿奇霉素A的5位羥基的修飾，要求在不影響其他4個(gè)羥基的情況下對(duì)5位羥基進(jìn)行單獨(dú)氧化。由于大環(huán)內(nèi)酯上的3個(gè)羥基活性較低，5位羥基的位阻較4位羥基更大，所以4位羥基更為活潑。因此現(xiàn)有技術(shù)均采用先保護(hù)4位羥基再氧化5位羥基的路線合成泰拉菌素.

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??????????????????????????式Ⅰ；????????????????????????????????????式Ⅱ?????。

專利號(hào)為CN201110196614.8的發(fā)明專利公開了一種改良的泰拉菌素合成方法，其采用Albright-Goldman氧化體系，使反應(yīng)溫度在-10~10℃之間；采用酮轉(zhuǎn)化為烯再氧化成環(huán)氧的方法，避免低溫的硫葉立德反應(yīng)。操作更為簡(jiǎn)單，條件更溫和。文獻(xiàn)（王偉，陳錦春；泰拉霉素的合成工藝研究；《應(yīng)用化學(xué)》，7，2012，1294-1296）報(bào)道以烯丙胺代替正丙胺，得到開環(huán)產(chǎn)物后再催化加氫還原和脫保護(hù)。該路線使用堿性弱、揮發(fā)性強(qiáng)的烯丙胺代替正丙胺，避免了大環(huán)內(nèi)酯的開環(huán)和正丙胺的殘留。以上技術(shù)均需要使用芐氧羰酰氯保護(hù)與脫保護(hù)，脫保護(hù)時(shí)需要使用Pd/C-H₂高壓還原體系。此方法價(jià)格較高，Pd容易被毒化，H₂也有一定的危險(xiǎn)。文獻(xiàn)（郭強(qiáng)，馬淑濤；泰拉霉素合成工藝研究；山東大學(xué)碩士學(xué)位論文）報(bào)道使用乙酸酐保護(hù)羥基，但是此步需要分批加入乙酸酐，且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)（>20小時(shí)）。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種成本更低，步驟更少，操作更簡(jiǎn)單安全，更易于工業(yè)化的泰拉菌素的合成方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種泰拉菌素的合成方法，包括如下步驟：

S1.將N-氯代丁二酰亞胺溶解于溶劑中，冷卻后滴加二甲硫醚得溶液1，溶液1冷卻備用；取阿奇霉素A溶解于溶劑中，加入金屬鹽攪拌，隨后滴加到冷卻的溶液1中，反應(yīng)1～3h，滴加三乙胺，滴加完畢后恢復(fù)至室溫，回收二甲硫醚，加入稀酸水溶液攪拌，有機(jī)相干燥、過(guò)濾后回收溶劑得到酮化合物I；

S2.取三甲基鹵化锍加入溶劑后，加入堿，攪拌得溶液2；向溶液2中滴加含有酮化合物I的溶液后，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后干燥、過(guò)濾、回收溶劑得到環(huán)氧化合物II?。

S3.將環(huán)氧化合物II?在醇溶劑中與正丙胺反應(yīng)，回收未反應(yīng)的正丙胺和部分醇溶劑后得到泰拉菌素的濃縮液，泰拉菌素的濃縮液經(jīng)結(jié)晶后，重結(jié)晶固體經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥后得泰拉菌素。

現(xiàn)有技術(shù)均采用先保護(hù)4位羥基再氧化5位羥基的路線合成泰拉菌素；而本發(fā)明的技術(shù)方案是：以阿奇霉素A為原料，加入金屬鹽與羥基及其α碳上的胺基配位，原位形成如式Ⅲ所示的金屬配合物，用于保護(hù)4位羥基，然后經(jīng)氧化，得到酮化合物I，再通過(guò)硫葉立德反應(yīng)得到環(huán)氧化合物II?，環(huán)氧化合物II與正丙胺反應(yīng)開環(huán)得到泰拉菌素。

式Ⅲ。

本發(fā)明的方法可用下述反應(yīng)式表示：?

。

作為優(yōu)選實(shí)施方案，S1所述N-氯代丁二酰亞胺與二甲硫醚的摩爾比為1：1～2；阿奇霉素A與N-氯代丁二酰亞胺的摩爾比為1：1～2；阿奇霉素A與三乙胺的摩爾比為1：1～2。????

作為優(yōu)選實(shí)施方案，S1所述溶劑為甲苯或者二氯甲烷；所述金屬鹽選自鋰鹽、鈷鹽、鎳鹽、鋁鹽、錳鹽、鐵鹽、銅鹽、鈣鹽、鋅鹽或其他可同時(shí)與羥基和氮作用的金屬鹽。