[發(fā)明專利]新型吡唑-3-甲酸酯及合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310738269.5
• 申請(qǐng)日: 2013-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN103694220A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張磊
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

[技術(shù)領(lǐng)域]：

本發(fā)明屬于藥物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型吡唑-3-甲酸酯及合成方法。

[背景技術(shù)]：

吡唑類化合物是一類具有生物活性的小分子，在藥物研發(fā)中具有很重要的興趣，酒石酸唑吡坦，吡唑百克敏等都含有吡唑結(jié)構(gòu)。含吡唑環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)IL-2、IL-4、IL-5、Hsp90、TrkA激酶、Xa因子、蛋白激酶等具有擬制作用，對(duì)sGC等具有激活作用，對(duì)PI3激酶、CCR-3、CCR-5、糖異生化等具有調(diào)節(jié)作用。

吡唑類化合物也是重要的醫(yī)藥與農(nóng)藥中間體，對(duì)于新型吡唑化合物的設(shè)計(jì)與合成的努力一直在不斷地進(jìn)行。

基于對(duì)吡唑類藥物開發(fā)的興趣和開發(fā)具有生物活性的吡唑類化合物的需要，我們對(duì)設(shè)計(jì)了一種新型吡唑-3-甲酸酯，對(duì)其合成進(jìn)行了研究，并開發(fā)了一種有效的合成方法。

[發(fā)明內(nèi)容]：

本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種新型吡唑-3-甲酸酯：5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5-Piperidin-4-yl-1H-pyrazole-3-carboxylic?acid?methyl?ester)，5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5-Piperidin-4-yl-1H-pyrazole-3-carboxylic?acid?ethyl?ester)，其結(jié)構(gòu)式為：

5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：

5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：

本發(fā)明開發(fā)了一種合成5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸酯的簡(jiǎn)便有效地方法，所述的合成路線為：

(1)從市場(chǎng)銷售的1-Boc-4-乙酰基哌啶(1-Boc-4-acetylpiperidine)1開始，冰浴中與草酸甲酯(2a)或草酸乙酯(2b)分別在甲醇鈉(3a)或乙醇鈉(3b)存在下反應(yīng)，生成化合物4a或4b。

(2)4a或4b與水合肼在乙醇中回流，分別生成吡唑中間體5a或5b。

(3)5a或5b在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中攪拌，脫去Boc保護(hù)集團(tuán)生成三氟乙酸鹽6a或6b；或者5a或5b在氯化氫的甲醇、乙酸乙酯、乙醚溶液中攪拌，脫去Boc保護(hù)集團(tuán)生成鹽酸鹽6c或6d。

(4)6a、6b、6c或6d在弱堿性條件下處理得到目標(biāo)產(chǎn)物7a或7b。

1-Boc-4-乙酰基哌啶1與草酸甲酯及乙醇鈉反應(yīng)，生成4a和4b的混合物，進(jìn)一步反應(yīng)得到5a和5b的混合物，進(jìn)一步反應(yīng)得到6a和6b的混合物，最后生成7a和7b的混合物。

1-Boc-4-乙酰基哌啶1與草酸乙酯及甲醇鈉反應(yīng)，生成4a和4b的混合物，進(jìn)一步反應(yīng)得到5a和5b的混合物，進(jìn)一步反應(yīng)得到6a和6b的混合物，最后得到7a和7b的混合物。

本發(fā)明設(shè)計(jì)并首次合成了新型吡唑類化合物7a、7b，以及其對(duì)應(yīng)的三氟乙酸鹽6a、6b，鹽酸鹽6c、6d，均為首次報(bào)道。所使用原料市場(chǎng)上易得、價(jià)格便宜，反應(yīng)條件溫和、易操作、易放大，收率高，使規(guī)模化工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。

本發(fā)明中描述的新型吡唑類化合物可以作為新型吡唑類藥物合成砌塊，新型吡唑類醫(yī)藥研發(fā)重要中間體。

[具體實(shí)施方式]：

4a、4b的制備

通用反應(yīng)式為：

通用操作步驟：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-Boc-4-乙酰基哌啶1(9.5g)和草酸二甲酯2a或草酸二乙酯2b溶于無(wú)水四氫呋喃(100-200ml)，混合物冰水浴冷卻至0-5℃，慢慢滴加一當(dāng)量的甲醇鈉3a的甲醇溶液或乙醇鈉3b的乙醇溶液。混合液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC顯示原料完全消失。加入飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相合并后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑。得到的粗產(chǎn)物4a或4b未經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

5a、5b的制備

通用反應(yīng)式為：

通用操作步驟：室溫下，將上述粗產(chǎn)物4a或4b溶于乙醇中(100-500ml)，加入水合肼(1-5eq)，混合液攪拌下回流過夜。TLC顯示原料完全消失。反應(yīng)夜冷卻后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去出溶劑，得到淺棕色固體。快速硅膠柱純化，得到淺黃色固體5a或5b(8.5-9g)。

6a、6b的制備

通用反應(yīng)式為：