[發明專利]一種含有奧扎格雷鈉的凍干藥物組合物及制備方法

有效

• 申請號: 201310737626.6
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN103690496A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 陳玉軍;于俊清;吳貴海;龐睿;李曉波;白宇;宋春娜;趙帥;路子強;李永峰
• 申請（專利權）人: 哈藥集團生物工程有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4174;A61K47/14;A61P7/02;A61P9/10;A61K31/216
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術領域：

本發明涉及一種含有奧扎格雷鈉的凍干藥物組合物及其制備方法，屬醫藥領域。本發明所述的凍干藥物組合物包括以下成分：奧扎格雷、甘露醇、氫氧化鈉，綠原酸。?

背景技術：

奧扎格雷鈉，其化學名稱：反式-3-[4-（1H-咪唑基-1-甲基）苯基]-2-丙烯酸,化學結構式：?

奧扎格雷鈉為高效、選擇性血栓素合成酶抑制劑，通過抑制血栓烷A2（TXA2）的產生及促進前列環素（PGI2）的生成而改善兩者間的平衡失調，具有抗血小板聚集和擴張血管作用。能抑制大腦血管痙攣，增加大腦血流量，改善大腦內微循環障礙和能量代謝異常，從而改善蛛網膜下腔出血術后患者的大腦局部缺血癥狀和腦血栓（急性期）患者的運動失調。?

毒性研究：?

重復給藥毒性：大鼠、狗靜脈注射本品，大鼠高劑量組發現尿中電解質排泄量輕度增加，未見其它異常反應。大鼠最大耐受量為125mg/kg,狗最大耐受量為10-12.5mg/kg。?

生殖毒性：大鼠、兔靜脈注射給予奧扎格雷鈉，結果動物體重增加受到抑制，大劑量時出現胚胎死亡，胎仔發育抑制和新生動物死亡等現象。大鼠致畸敏感期試驗中，高劑量組出現內臟和骨骼畸形的胎仔數輕度增加。?

據文獻報道，奧扎格雷鈉靜脈滴注后，血藥濃度-時間曲線符合二室開放模型，t1/2β為1.22±0.44h，Vd為2.32±0.62L/kg，AUC為0.47±0.08μg·hr/ml。Cl為3.25±0.82L/h/kg，單次靜脈注射本品，在血中消失較快。血中主要成份?除游離奧扎格雷外，還有其β-氧化體和還原體。本品代謝物幾乎沒有藥理活性。本品連續靜脈輸注時，2小時內血藥濃度達到穩態，半衰期最長為1.93h，血藥濃度可測到停藥后3h。本品大部分在24小時內排泄，停藥24小時后幾乎全部藥物經尿排出體外。?

現有技術中對奧扎格雷鈉注射劑有多種報道，本發明發現，現有奧扎格雷鈉注射劑在注射時具有血管刺激性，甚至引發局部疼痛，本發明在研究綠原酸時將奧扎格雷鈉和綠原酸同時注射發現，血管刺激性大大減輕。同時將綠原酸和奧扎格雷鈉一起制備成凍干制劑，可以加快藥物的復溶速度，有利于凍干制劑的使用，發明內容：?

本發明提供一種奧扎格雷鈉的凍干藥物組合物，其為凍干藥物制劑形式，每1000支凍干注射劑用以下組分制備而成：?

處方：每1000支（2ml/支）?

本發明還提供本發明的奧扎格雷鈉的凍干藥物組合物的制備方法，制備步驟如下：?

1）取奧扎格雷，氫氧化鈉，綠原酸，加總體積80%注射用水，攪拌至全溶，?

2）加0.2%（w/v）活性碳攪拌混勻，加甘露醇、枸椽酸，攪拌混勻，?

3）用0.1mol/L氫氧化鈉溶液或0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至8.6±0.1，加水定容，?

4）用0.22μm濾膜除菌過濾至澄明，灌裝，凍干，壓蓋，燈檢，包裝，成品。綠原酸（Chlorogenicacid）是由咖啡酸（Caffeic?acid）與奎尼酸（Quinic?acid）組成的縮酚酸，異名咖啡單寧酸，化學名3-O-咖啡?？幔?-O-caffeoylquinic?acid）分子式：C₁₆H₁₈O₉，分子量：354.30，是植物體在有氧呼吸過程中經莽草酸途徑產生的一種苯類化合物。綠原酸廣泛存在于高等雙?子葉植物和蕨類植物中，主要豐在于忍冬科忍冬屬（Lonicera）、菊科蒿屬（Artemisia）植物中，其中含量較高的植物主要為杜仲、金銀花、向日葵、繼木、咖啡、可可樹等。綠原酸具有廣泛的生物活性，現代科學對綠原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、醫藥和日用化工等多個領域。綠原酸是一種重要的生物活性物質，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利膽、抗腫瘤、降血壓、降血脂、清除自由基和興奮中樞神經系統等作用。?

本發明在研究綠原酸注射劑過程中發現，其可以降低血管刺激性和局部疼痛，同時本發明經過篩選發現綠原酸的使用量在10mg，該劑量不會產生任何的副作用，但可以起到輔助奧扎格雷鈉的作用。?

以下通過實驗數據說明本發明的有益效果：?

對比實驗：?

考察實施例1和不加綠原酸的對比例以及已經上市的注射用奧扎格雷鈉樣品的各項指標?

1.血管刺激性實驗方法?