[發(fā)明專利]用于馬來酸氟吡汀分析中的參比化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310733125.0
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN103910674A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設計）人: 張存彥;韓冬;董凱;孫長海;姚小青
• 申請（專利權）人: 天津紅日藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;G01N30/02
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種用于馬來酸氟吡汀分析中的雜質化合物A、B、C、D、E及其在馬來酸氟吡汀藥物分析中的應用。

背景技術

馬來酸氟吡汀，化學名稱2-氨基-3-乙酰氨基-6-（p-氟苯氨基）-吡啶，乙基-2-氨基-6-[(p-氟苯基)氨基]-3-吡啶-氨基甲酸馬來酸鹽：

分子式：C₁₅H₁₇FN₄O₂·C₄H₄O₄，分子量：420.41

馬來酸氟吡汀是選擇性神經元鉀通道開放劑，是一種作用于中樞神經系統(tǒng)的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，不產生依賴性和耐受性。馬來酸氟吡汀通過激活神經細胞膜上G蛋白偶聯(lián)的K⁺通道.K⁺外流穩(wěn)定靜息膜電位。細胞膜活性降低，從而間接地抑制了NMDA受體的激活。治療濃度的馬來酸氟吡汀不與а₁、а₂、5-HT₁、5-HT₂、多巴胺、苯二氮卓、阿片、中樞M和N受體結合。

據相關文獻報道，馬來酸氟吡汀的副作用常見與劑量相關的不良反應包括嗜睡、眩暈、口干和各種胃腸癥狀。McMahon等報道，1300多例疼痛患者在美國26個研究單位進行了雙盲隨機臨床試驗，結果顯示，氟吡汀最常見的反應為嗜睡反應(約10%)。Herrmann等報道，給200例患有關節(jié)炎性慢性疼痛者進行12個月的治療，結果發(fā)現(xiàn)，無耐受性發(fā)生，最常見的不良反應為嗜睡、眩暈、口干和瘙癢，其發(fā)生率分別為9%，11%，5%及9%。Herrmann等又報道，191例慢性疼痛者進行為期1年的多中心開放性研究，結果氟吡汀能被患者較好地耐受，長期應用無耐受性和依賴性出現(xiàn)，臨床試驗未出現(xiàn)戒斷癥狀。Heusinger等也報道，1174例疼痛者進行多中心試驗，用藥3d～8周，結果與鎮(zhèn)痛新相比，患者能較好耐受。氟吡汀無阿片類藥物所致的呼吸和心血管抑制作用，對患有肺氣腫、支氣管哮喘、肺纖維化的患者均無呼吸抑制作用。這正是新型鎮(zhèn)痛藥氟吡汀的優(yōu)勢所在，這可能與其鎮(zhèn)痛機制與阿片類不同有關。

馬來酸氟吡汀的制備工藝文獻多采用經過ANFP還原后與氯甲酸乙酯反應的方法來制備。目前的反應中，對硝基的還原均是在高壓加氫的條件下，在高壓條件下吡啶環(huán)會發(fā)生耦合，從而引起副反應的發(fā)生。

馬來酸氟吡汀的合成過程：

馬來酸氟吡汀的標準中對雜質的質量標準的控制只限制雜質D14461和D13085的含量。目前沒有對馬來酸氟吡汀的其他雜質進行研究，也沒有公開關于馬來酸氟吡汀雜質來源的詳細研究報道。

D14461和D13085雜質的結構式如下：

申請人在馬來酸氟吡汀制備及儲存過程中還發(fā)現(xiàn)了新的雜質A、B、C、D、E：

實驗過程中我們發(fā)現(xiàn)，馬來酸氟吡汀及其不穩(wěn)定，樣品在放置過程中非常容易變色，進而影響樣品測定的準確性，因此需要在特定的條件下操作，如：避光，配樣后保存于避光的溫度較低的條件下保存。長期和加速穩(wěn)定性實驗過程中，有關物質的含量隨著放置時間的增長而增加，且馬來酸氟吡汀在放置一段時間后，會出現(xiàn)致敏性反應。因此，發(fā)現(xiàn)并控制好馬來酸氟吡汀的雜質可以有效的提高產品的質量和安全性。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的在于提供馬來酸氟吡汀的雜質A、B、C、D、E，本發(fā)明所述雜質A、B、C、D、E的化學結構式，分別如下：

化合物A：

化合物B：

化合物C：

化合物C可為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、乙二酸鹽

化合物D：

化合物E

本發(fā)明還提供雜質A、B、C、D、E的制備方法。

雜質化合物A制備過程：

稱取馬來酸氟吡汀，加入無水甲醇，加熱，攪拌溶解，柱層析過濾，分別以二氯甲烷：甲醇混合液進行洗脫，得到化合物A。

優(yōu)選的，雜質化合物A的制備過程在實施例1中。

化合物A的NMR：H化學位移：8.25，7.31，7.05，6.82，5.99，5.04，4.48，4.04，3.39，1.22；

雜質化合物B的制備過程：