[發明專利]一種掃帚狀載羥基喜樹堿緩釋粒子及其制備方法

有效

• 申請號: 201310731877.3
• 申請日: 2013-12-26
• 公開（公告）號: CN103800294A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 侯振清;楊向瑞;侯魯;賈夢夢;江倩
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4745;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體是將羥基喜樹堿制備成“掃帚”狀的納米粒子及其制備方法。?

背景技術

羥基喜樹堿(HCPT，別名羥基樹堿、10-羥基喜樹堿)是從中國特有的珙桐科旱蓮屬植物喜樹中分離出的一種吲哚類生物堿(即喜樹堿)的衍生物，屬純天然抗癌藥。其抗癌譜較廣，對核酸特別是DNA的合成有明顯的抑制作用，與常用的抗腫瘤藥物無交叉耐藥性。目前，臨床主要用于腹水型肝癌、大腸癌、胃癌、非小細胞肺癌和白血病的治療。?

10-羥基喜樹堿的毒副作用較大，主要表現為：骨髓抑制，引起白細胞減少、胃腸道反應、泌尿道刺激等，并且隨著劑量加大，不良反應的發生率和強度也呈線性增加。這些毒副反應限制了羥基喜樹堿的臨床應用。HCPT屬于時間依賴型藥物，故在影響HCPT療效的濃度與時間因素中，時間為主要因素。HCPT在體內代謝很快，半衰期僅為5min。此外，由于HCPT鈉鹽注射液不穩定，見光易分解，可降低療效，增加不良反應。?

發明內容

本發明的目的是制備一種“掃帚狀”的羥基喜樹堿的緩釋粒子及其方法，來增加HCPT的穩定性，實現高載藥，藥物緩慢釋放，減少給藥劑量，降低毒副作用的目的。主要用做腫瘤的局部注射和腫瘤術后切除后用藥。?

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：?

1.膜乳化法制備初級納米粒?

將10-HCPT和MePEG-PLGA共溶于有機溶劑后，注入膜乳化器的分散相中，將含有少量PVA的水溶液注入膜乳化器的連續相中，采用多孔玻璃膜為模板，在一定純氮氣的壓力下使分散相溶液迅速進入連續相，得到MePEG-PLGA-HCPT混懸液。?

2.納米粒的分離、純化?

將上述混懸液真空旋蒸去除有機溶劑，用1μm微孔濾膜過濾以去除未被包裹的方狀藥物結晶，再將所得混懸液置于冷凍干燥機中真空凍干24h，即得到“掃帚狀”MePEG-PLGA-HCPT緩釋粒子。?

附圖說明

圖1為制備的“掃帚狀”羥基喜樹堿緩釋粒子的掃描電鏡圖片，其中(b,c)是(a)的局部放大圖。?

圖2為不同載藥率的MePEG-PLGA-HCPT粒子以及純的藥物羥基喜樹堿的體外釋藥曲線。?

具體實施方式

實施例1?

將20mg10-HCPT和20mg?MePEG-PLGA共溶于80mL丙酮后，注入膜乳化器的分散相進料口中，將含有0.25%PVA的水溶液注入膜乳化器的連續相，采用1.1μmSPG膜為模板，在100KPa純氮氣的壓力下使分散相溶液迅速進入連續相，得到MePEG-PLGA-HCPT混懸液，將上述混懸液真空旋蒸去除丙酮后，用1μm微孔濾膜過濾，再將所得混懸液置于冷凍干燥機中真空凍干24h，即得到MePEG-PLGA-HCPT粉末，其載藥量為38.3%，圖1給出實施例1制備的納米粒子的掃描電鏡圖。?

實施例2?

將20mg10-HCPT和20mg?MePEG-PLGA共溶于80mL丙酮后，注入膜乳化器的分散相進料口中，將含有0.25%PVA的水溶液注入膜乳化器的連續相，采用0.6μmSPG膜為模板，在100KPa純氮氣的壓力下使分散相溶液迅速進入連續相，得到MePEG-PLGA-HCPT混懸液，將上述混懸液真空旋蒸去除丙酮后，用1μm微孔濾膜過濾，再將所得混懸液置于冷凍干燥機中真空凍干24h，即得到MePEG-PLGA-HCPT粉末，其載藥量為32.7%。?

實施例3?

將20mg10-HCPT和40mg?MePEG-PLGA共溶于80mL丙酮后，注入膜乳化器的分散相進料口中，將含有0.25%PVA的超純水注入膜乳化器的連續相，采用0.4μmSPG膜為模板，在50KPa純氮氣的壓力下使分散相溶液迅速進入連續相，得到MePEG-PLGA-HCPT混懸液，將上述混懸液真空旋蒸去除丙酮，用1μm微孔濾膜過濾，再將所得混懸液置于冷凍干燥機中真空凍干24h，即得到MePEG-PLGA-HCPT粉末，其載藥量為21.4%。?

實施例3?