[發(fā)明專利]肺部給藥長(zhǎng)效脂質(zhì)體制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310730257.8
• 申請(qǐng)日: 2013-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN103784403B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚志勇;李新宇;支欽;馬洪季;邱煥杰;舒遂智;李云開
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K47/24;A61K38/10;A61K38/12;A61K38/22;A61K39/395;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種肺部給藥的長(zhǎng)效脂質(zhì)體及其制備方法。

背景技術(shù)

比伐盧定主要用于預(yù)防血管成型介入治療不穩(wěn)定性心絞痛，前后的缺血性并發(fā)癥，依替巴肽主要用于治療不穩(wěn)定性心絞痛，急性心肌梗死，卡培立肽主要用于治療急性心功能衰竭(包括慢性心功能衰竭加重)， 奈西立肽主要用于急性代償失調(diào)性充血性心力衰竭伴休息時(shí)或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸困難的患者，降低肺毛細(xì)血管嵌楔壓，改善呼吸困難癥狀 ，羅米司亭主要是脾切除和脾未切除慢性免疫性血小板減少性紫癜（ITP）成人患者的血小板生成藥，均是治療心血管疾病的多肽藥物。多肽類藥物本身是人體內(nèi)源性物質(zhì)或針對(duì)生物體內(nèi)調(diào)控因子研發(fā)而得，通過(guò)參與介入，促進(jìn)或抑制人體內(nèi)或細(xì)菌病毒中生理生化過(guò)程而發(fā)揮作用，副作用低，藥效高，針對(duì)性強(qiáng)，不會(huì)蓄積于體內(nèi)而引起中毒。

這類疾病發(fā)病無(wú)規(guī)律，病情發(fā)展迅速，若搶救不及時(shí)有生命危險(xiǎn)。以上多肽藥物無(wú)法通過(guò)胃腸屏障，只能在醫(yī)院注射使用，嚴(yán)重限制了以上藥物的臨床應(yīng)用。

因此，針對(duì)心血管疾病的發(fā)病特點(diǎn)，以及多肽藥物的優(yōu)缺點(diǎn)，研發(fā)起效快，攜帶、使用方便，以及長(zhǎng)效的多肽藥物值得臨床推廣。

脂質(zhì)體生物學(xué)定義：當(dāng)兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡，稱為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體是一種人工膜，直徑25~10000nm不等。脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備藥物，利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部。

脂質(zhì)體的給藥途徑主要包括：（1)靜脈注射；（2)肌內(nèi)和皮下注射；（3)口服給藥；（4)眼部給藥；（5)肺部給藥；（6)經(jīng)皮給藥；（7)鼻腔給藥。

脂質(zhì)體的肺部給藥，主要用于呼吸窘迫綜合征和其他肺部疾病的治療，載藥也以性質(zhì)穩(wěn)定、親脂性強(qiáng)的化學(xué)藥物為主。隨著近年來(lái)生物技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的多肽和蛋白類藥物不斷出現(xiàn)，但由于其易被消化道內(nèi)蛋白酶所降解、半衰期短、穩(wěn)定性差而局限于注射給藥。將這類大分子藥物通過(guò)脂質(zhì)體的包裹，再經(jīng)由一定的給藥裝置傳輸?shù)椒伟邢虿课换蛲ㄟ^(guò)肺泡吸收進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到局部或身作用目的，已成為科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。

肺部給藥與其它給藥途徑相比，因其吸收部位血流豐富、表面積大、膜通透性高，局部酶活性較低，且能避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，特別適合多肽類藥物的傳輸。然而，由于呼吸道存在黏液纖毛清除機(jī)制，普通藥物停留時(shí)間短、易被清除，需頻繁給藥(每6～8 h給藥1次)以維持療效。而采用脂質(zhì)體劑型則可克服以上缺點(diǎn)，主要是因?yàn)椋海?） 將藥物包裹于脂質(zhì)體中，可改變藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，延長(zhǎng)藥物在作用部位的半衰期；（2）肺泡表面成分中85％為磷脂，脂質(zhì)體具有良好的生物相容性；（3）脂質(zhì)體可靶向于肺泡巨噬細(xì)胞，對(duì)脂溶性差的大分子藥物可顯著提高其生物利用度，對(duì)毒性較大的藥物可減少肺部給藥時(shí)對(duì)正常組織的刺激性。

脂質(zhì)體盡管由生物相容性脂質(zhì)組成，但它會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物，因此，通過(guò)親水聚乙二醇化學(xué)修飾脂質(zhì)體表面來(lái)避免免疫系統(tǒng)的識(shí)別，并且可以通過(guò)脂質(zhì)體在血液中的滯留時(shí)間，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于制備治療心血管疾病的多肽藥物肺部給藥的長(zhǎng)效脂質(zhì)體制劑，克服現(xiàn)有多肽注射劑順應(yīng)性差、攜帶不方便，搶救不及時(shí)的缺點(diǎn)，肺部給藥，具有巨大的吸收面積，肺上皮細(xì)胞極薄并具有良好的通透性，對(duì)于一些大分子也具有透過(guò)性，下呼吸道的清除作用較緩慢，藥物中肺部較長(zhǎng)的滯留時(shí)間可以增大其在肺泡中的吸收，并且肺部給藥吸收迅速，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，可以提高生物利用度，作用時(shí)間長(zhǎng)，并且攜帶方便，患者可以自主給藥。

本發(fā)明制備的肺部給藥長(zhǎng)效脂質(zhì)體，是以聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體作為藥物載體，治療心功能衰竭的多肽藥物為活性成分，其中各組分重量份數(shù)比為：聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體6-10份，活性成分1—10份。

本發(fā)明制備的肺部給藥長(zhǎng)效脂質(zhì)體，脂質(zhì)體由PEG—磷脂類和膽固醇組成，PEG—磷脂類選自PEG—二棕櫚酰磷脂酰膽堿（PEG——DPPC）、PEG—二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺（PEG—DPPE）、PEG—二硬脂酰磷脂酰膽堿（PEG—DSPC）其中的一種或多種的混合物。活性成分為治療心心血管疾病的多肽藥物，選自比伐盧定、依替巴肽、卡培立肽、奈西立肽、羅米司亭其中的一種。