[發(fā)明專利]長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑維蘭特羅的合成新方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310729837.5
• 申請(qǐng)日: 2013-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN104744270A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 付清泉;岳利劍;林強(qiáng);鄒濤;周平;趙茂先;秦艷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都伊諾達(dá)博醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C217/08
• 分類號(hào): C07C217/08;C07C213/00;C07C213/08
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種合成維蘭特羅(Vilanterol)的合成新方法。

背景技術(shù)

慢性阻塞性肺病（Chronic?obstructive?pulmonary?disease,?COPD）以氣流不完全受限并呈進(jìn)行性加重為特征，已成為導(dǎo)致患者死亡的第五大病因，而積極控制癥狀、改善肺功能是該病治療的重要目標(biāo)。目前，用來緩解COPD患者癥狀的藥物主要為需每日2次用藥的福莫特羅和沙美特羅等長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑。

Vilanterol是一種長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)藥（LABA），體外試驗(yàn)顯示，其功能選擇性與沙美特羅相似。β2腎上腺素受體激動(dòng)藥（包括Vilanterol）藥理作用至少部分因其刺激細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，這種酶可促進(jìn)腺苷三磷酸（ATP）?轉(zhuǎn)化為環(huán)腺苷酸（cAMP）。cAMP升高可松弛支氣管平滑肌并抑制細(xì)胞（尤其是肥大細(xì)胞）中速發(fā)型超敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放。

美國FDA于2013年5月中旬批準(zhǔn)由葛蘭素史克和Theravance?兩家公司聯(lián)合開發(fā)的復(fù)方干粉吸入劑Breo?Ellipta（腎上腺皮質(zhì)激素氟替卡松100ug?+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑維蘭特羅25ug），每日1次用于慢性阻塞性肺病(?COPD)?，包括支氣管炎和肺氣腫的長(zhǎng)期維持治療。此次Breo?Ellipta的獲準(zhǔn)是基于涉及7700名中至重度COPD患者的若干項(xiàng)臨床試驗(yàn)陽性結(jié)果。其中，在410名患者中進(jìn)行的一項(xiàng)小型試驗(yàn)顯示，與安慰劑組相比，本品治療組受試者的1秒鐘用力呼氣容積(?FEV1)?提高了173~209ml。其他試驗(yàn)則顯示，與安慰劑組比較，本品治療組中COPD嚴(yán)重發(fā)作次數(shù)減少20%的受試者比例顯著更高，而減少35%的比例雖有所提高，但無顯著性差異。

由于維蘭特羅（Vilanterol）選擇性高的作用機(jī)理及其較好的療效與較少的副作用，因而具有很好的市場(chǎng)前景。

下式為維蘭特羅（Vilanterol）的結(jié)構(gòu)。

專利WO2003024439報(bào)道的合成路線如下所示。?

維蘭特羅合成路線

該路線是化合物4與化合物5在氫化鈉的作用下，生成化合物6，再用昂貴的三甲基硅醇鉀去掉甲酰基，最后在醋酸中去除丙叉保護(hù)得到維蘭特羅。該工藝中使用了氫化鈉、三甲基硅醇鉀等試劑，反應(yīng)需要無水反應(yīng)。而且原料化合物5的制備十分繁瑣，以對(duì)羥基苯乙酮或2-羥基-4-溴-苯甲醛為原料制備，需要經(jīng)過7-8步反應(yīng)才能制得，不僅步驟長(zhǎng)，而且收率低，其中需要使用溴素、丁基鋰、氫化鈉等不適合工業(yè)化放大的試劑。這些都制約了維蘭特羅的工業(yè)放大。因此有必要尋找一種原料易得，操作工藝簡(jiǎn)單、易放大的合成工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是發(fā)明一種全新的維蘭特羅(Vilanterol)合成方法。

具體講，本發(fā)明是提供了一種合成維蘭特羅(Vilanterol)的新工藝。

????本發(fā)明合成路線如下：

其中化合物1為維蘭特羅(Vilanterol)，具體操作步驟如下：

1）????化合物4與化合物3反應(yīng)，得到化合物2。

其中化合物3可以通過文獻(xiàn)Tetrahedron:?Asymmetry?22?(2011)?1395–1399提供的方法獲得.相比較化合物5，化合物3更易制備，成本更低。化合物4可以通過WO200302443提供的方法獲得。化合物4中的L為一般性離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、烷基磺酸酯、芳香基磺酸酯等，從經(jīng)濟(jì)性與反應(yīng)活性考慮，本發(fā)明優(yōu)選溴原子。具體到本發(fā)明，適合本反應(yīng)的溶劑有酰胺類溶劑如DMF等、砜類或亞砜類溶劑如DMSO等、低級(jí)醇、氯代烴如二氯甲烷、氯仿等、醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)等、乙腈、酯類溶劑如乙酸乙酯等、芳香烴類如甲苯、氯苯等或者幾種溶劑的混合物、非質(zhì)子性極性溶劑與水的混合物等，從經(jīng)濟(jì)性與反應(yīng)速率考慮，本發(fā)明優(yōu)先選擇DMF。適合本反應(yīng)的堿有叔胺類有機(jī)堿如三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉等，無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀等，從經(jīng)濟(jì)性與反應(yīng)速率考慮，本發(fā)明優(yōu)先選擇碳酸鉀或三乙胺。本步反應(yīng)可以在-20℃到溶劑回流溫度間順利進(jìn)行，從反應(yīng)效率及能耗的角度考慮，本發(fā)明優(yōu)選室溫25-30℃作為反應(yīng)溫度。

2）化合物2在酸性條件下去保護(hù)得到維蘭特羅。