[發明專利]二氨基二氫三嗪衍生物、其鹽、制備方法、組合物及應用

有效

• 申請號: 201310729225.6
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN103664972A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 周曉天;周偉澄
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07D495/10;A61K31/53;A61P35/00;A61P31/04;A61P35/02;A61P37/02;A61P19/02;A61P19/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 朱水平;王衛彬

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及具有螺環結構的二氨基二氫三嗪衍生物、其鹽、制備方法、含其的組合物及應用。

背景技術

葉酸生物代謝過程中的二氫葉酸還原酶（DHFR）是一個重要的藥物靶點。二氫葉酸還原酶是葉酸生物代謝過程中的關鍵酶，它的主要功能是催化生物體內二氫葉酸還原成四氫葉酸，而四氫葉酸是DNA合成過程中必需的輔酶。DHFR抑制劑的結構與二氫葉酸還原酶的底物相似，可以競爭性的與DHFR結合，阻礙DHFR與正常底物的結合，抑制其催化還原活性，使二氫葉酸難以轉化為四氫葉酸，干擾葉酸循環過程，繼而干擾病原體（如腫瘤細胞和細菌）的DNA的生物合成，最終導致病原體細胞的死亡。因此，研發二氫葉酸還原酶的抑制劑一直是一個藥物研究的重要方向。

被廣泛使用的經典DHFR抑制劑，如甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、依打曲沙（Edetvexate，ETX）、培美曲塞(ALIMTA），結構上通常含有谷氨酸殘基，需要通過還原葉酸載體蛋白主動轉運進入細胞，由葉酰聚谷氨酸合成酶(FPGS）催化多聚谷氨酸化，繼而發揮作用。多聚谷氨酸化會導致DHFR抑制劑在細胞內滯留時間較長，容易導致對正常細胞的毒性過大；另一方面，由于DHFR抑制劑為FPGS的底物，易導致FPGS過分表達，從而誘使腫瘤細胞產生耐藥性。為了降低DHFR抑制劑的毒性和耐藥性，研發不含谷氨酸殘基的、非FPGS底物的小分子化合物，是目前DHFR抑制劑的研究熱點之一。

馬翔等人曾合成了一系列具有螺環結構的二氨基二氫三嗪化合物（Xiang?Ma,Renee?Ser-Peng?Woon,Antiproliferative?Activity?Against?MCF-7Breast?Cancer?Cells?by?Diamino-Triazaspirodiene?Antifolates,Chem.Biol.Drug?Des.2009;74:322–326），并分別做了相應的生物活性測試，其涉及如下所示的化合物1、化合物2、化合物3，但是在上述報道中未曾研究三嗪螺雜環類化合物的相關性質，現有技術中也沒有對于二氨基二氫三嗪螺雜環類化合物構效關系的研究報道，因而對于該類化合物的結構改造始終受到一定的限制，很難摸索出它們的結構對于活性的影響，因此，對于該類化合物的研究還有待進一步深入。

發明內容

本發明所要解決技術問題在于，提供了一種結構新穎的，具有良好人二氫葉酸還原酶（hDHFR）、腫瘤細胞、細菌抑制活性的二氨基二氫三嗪衍生物、其鹽、制備方法、組合物及應用。本發明為研究二氨基二氫三嗪衍生物提供了一個新的研究方向，拓寬了研究思路，并且本發明的一系列二氨基二氫三嗪螺雜環衍生物對人二氫葉酸還原酶（hDHFR）、腫瘤細胞、細菌具有優異的抑制活性。

本發明提供了一種如式Ⅰ所示的二氨基二氫三嗪衍生物或其鹽，

其中，

X為氧（O）或硫（S）；

n為0、1、2、3或4；

R為氫、苯基，或取代或未取代的苯基氧基；

當n為0時，R不為取代或未取代的苯基氧基；

所述取代的苯基氧基中，所述取代為單取代或多取代；取代基為鹵素、C_1～4烷氧基、C_1～4烷基、硝基、C_1～4酰基和氰基中的一個或多個；當所述取代為多取代時，所述取代的苯基氧基上的多個取代基為相同或不同。

所述取代的苯氧基中，所述取代基為鹵素時，優選氟、氯或溴。

所述取代的苯氧基中，所述取代基為C_1～4烷氧基時，優選甲氧基、乙氧基或異丙氧基。

所述取代的苯氧基中，所述取代基為C_1～4烷基時，優選甲基、乙基或叔丁基。

所述取代的苯氧基中，所述取代基為C_1～4酰基時，優選乙酰基。

所述R優選氫、苯基、苯基氧基、

所述如式Ⅰ所示的二氨基二氫三嗪衍生物，較佳地，

X=O，n=0時，R為H；

X=O，n=1時，R為苯基；

X=O，n=2時，R為苯基、4-氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基或4-溴苯氧基；