[發(fā)明專(zhuān)利]蘋(píng)果酸舒尼替尼的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310729201.0
• 申請(qǐng)日: 2013-12-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104744442B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂愛(ài)鋒;趙明禮;陳明;余俊;楊寶海
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D403/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D403/06;C07C59/245;C07C51/41
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種蘋(píng)果酸舒尼替尼的制備方法，其包括以下步驟：

a.以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸為起始原料，在有機(jī)溶劑A環(huán)境中，用羰基二咪唑活化羧基，加入催化劑，在合適的溫度下與N,N-二乙基乙二胺反應(yīng)，得到中間體1；

b.中間體1與5-氟吲哚-2-酮在有機(jī)溶劑B環(huán)境中反應(yīng)，得到舒尼替尼，不經(jīng)分離直接與蘋(píng)果酸成鹽，得到目標(biāo)產(chǎn)物，

其中，步驟a中所述催化劑選自1-羥基苯并三氮唑、2-羥基吡啶，所述合適的溫度范圍是0-35℃。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述有機(jī)溶劑A選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述有機(jī)溶劑A選自四氫呋喃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中羰基二咪唑與2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比為1:1-1.5:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中羰基二咪唑與2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比為1.3:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述催化劑選自1-羥基苯并三氮唑。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述1-羥基苯并三氮唑與2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比為0.05:1-1.0:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述1-羥基苯并三氮唑與2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比為0.2:1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述合適的溫度范圍是10-25℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中N，N-二乙基乙二胺與2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比為1.5:1-3:1。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中N，N-二乙基乙二胺與2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比為2.3:1。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中5-氟吲哚-2-酮與步驟a中2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比為0.9:1-1.5:1。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中5-氟吲哚-2-酮與步驟a中2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比為1:1。

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中所述有機(jī)溶劑B選自無(wú)水乙醇，正丁醇，甲醇，異丙醇，乙腈。

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中所述有機(jī)溶劑B選自無(wú)水乙醇。

16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中蘋(píng)果酸與5-氟吲哚-2-酮的重量比為0.8:1-3:1。

17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中蘋(píng)果酸與5-氟吲哚-2-酮的重量比為2.65:1。